1型糖尿病胰島移植的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀①

曹長春

(廣東省深圳市深聯(lián)醫(yī)院 廣東深圳 518111)

近幾年來,對1型糖尿病的治療取得了許多新的突破,如異種移植,胰島素與藥物治療,1型糖尿病疫苗,基因免疫治療以及致病基因的破譯等方面的研究為1型糖尿病的治療提供了新的思路和方法[1]。本文僅從1型糖尿病胰島移植的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀方面作一綜述。

1 胰島移植的分類

目前,胰島移植可分為胰島細(xì)胞移植和胰島干細(xì)胞移植2種方法。胰島細(xì)胞移植是提供正常胰島細(xì)胞組織來替代病人體內(nèi)已被疾病所破壞的胰島細(xì)胞,從而維持正常血糖水平,阻止并發(fā)癥的發(fā)生。胰島細(xì)胞移植可以分為自體胰島細(xì)胞移植、同種異體胰島細(xì)胞移植、異種胰島細(xì)胞移植等。而胰島干細(xì)胞移植又可分為成體干細(xì)胞移植與胚胎干細(xì)胞移植兩大類。細(xì)述如下。

2 胰島細(xì)胞移植的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用

2.1 自體胰島移植

自體胰島移植主要適應(yīng)證為慢性胰腺炎伴隨頑固性疼痛或者引流失敗的病人在全胰切除后所致的外科源性糖尿病。雖然移植效果較好,但胰島細(xì)胞移植需要解決移植部位的選擇、移植量的確定和免疫排斥反應(yīng)幾個(gè)關(guān)鍵問題。目前多通過介入的方法行肝動(dòng)脈或門靜脈內(nèi)胰島細(xì)胞移植,但可能引起血栓形成或炎癥反應(yīng);機(jī)體維持正常代謝所需動(dòng)用的胰島與人體含有的全部胰島數(shù)目相差懸殊。內(nèi)環(huán)境代謝水平的波動(dòng)要求機(jī)體隨時(shí)調(diào)整所動(dòng)用的胰島數(shù)目[2]。故而,要使IDDM病人取得胰島素非依賴的確切胰島移植量還很難確定。

目前,對于免疫排斥的防治有以下幾個(gè)方面:改變供體免疫源性、誘導(dǎo)免疫耐受、基因工程、免疫抑制劑應(yīng)用和免疫隔離(微囊)技術(shù)。就免疫抑制劑而言,仍然有必要探索更有效的免疫抑制方案。Edmonton 方案無疑是重要的一步,也證明低劑量FK506和雷帕霉素聯(lián)合、以抗IL-2R單克隆抗體誘導(dǎo)、無激素的免疫抑制方案是較為理想的組合[3]。

2.2 同種異體胰島移植

同種異體胰島移植是目前研究的熱點(diǎn)。同種異體胰島移植主要適應(yīng)證為1型糖尿病并發(fā)晚期腎功能衰竭和上腹部惡性腫瘤聯(lián)合臟器切除后所致的外科源性糖尿病。2000年,胰島細(xì)胞同種異體移植取得很大進(jìn)展,加拿大Edmon2ton的Shap iro實(shí)驗(yàn)室的移植方案( Edmonton方案)使連續(xù)7例胰島移植病例在術(shù)后1年保持胰島素非依賴。這一方案成功的關(guān)鍵在于嚴(yán)格的病例選擇、及時(shí)分離胰島、使用不含激素的免疫抑制方案和足夠的移植數(shù)量,其移植的胰島數(shù)量達(dá)到9000mol/L,平均每個(gè)受體接受了2～4個(gè)供胰的胰島[3]。

2.3 異種胰島細(xì)胞

異種胰島移植有可能成為最先獲得成功的臨床異種移植。來源的首選是豬胰,原因在于豬胰來源廣泛,其血糖調(diào)節(jié)范圍與人近乎相同,而且豬胰島素已用于治療IDDM多年。胰島組織本身不具有強(qiáng)烈的種屬抗原性,而且異種胰島與人的MHC不相容,理論上不應(yīng)受到自身免疫的破壞。由于豬胰島素結(jié)構(gòu)與人胰島素的結(jié)構(gòu)十分相似,已多年用于糖尿病治療,因此分離、培養(yǎng)后抗原性弱的胎豬胰島細(xì)胞是異種移植最有希望的器官[2],可解決供體短缺的問題,而且在1型糖尿病中還可以避免移植人胰島可能招致的自身的免疫攻擊。

2.4 胰島干細(xì)胞移植

(1)成體干細(xì)胞移植:研究發(fā)現(xiàn),正常的胰腺組織中,有0.01%的導(dǎo)管上皮細(xì)胞能夠表達(dá)胰島細(xì)胞相關(guān)激素的基因,并在一定的刺激下經(jīng)過形態(tài)學(xué)的變化,形成新生胰島。這一誘導(dǎo)過程在實(shí)驗(yàn)室里可通過大豆胰酶抑制劑,或高濃度的γ2干擾素,或特異性生長因子刺激,也可通過胰腺部分切除或是將胰頭用玻璃紙包裹而誘發(fā)。研究報(bào)道從長期培養(yǎng)的糖尿病鼠胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中分化出有功能的胰島組織。含有的胰島細(xì)胞,可表達(dá)相關(guān)的分子標(biāo)志,在糖尿病小鼠體內(nèi)移植后能夠矯正其血糖水平,使動(dòng)物擺脫胰島素依賴[3]。

(2)胚胎干細(xì)胞移植:1998年Thomson等首次報(bào)道體外成功地培養(yǎng)了人胚胎干細(xì)胞,此后胰島干細(xì)胞也逐漸成為熱點(diǎn)。首例造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病在上海解放軍四五五醫(yī)院獲得成功,這標(biāo)志著1型糖尿病治療獲得突破性進(jìn)展,該患者已停止使用胰島素注射1年多。造血干細(xì)胞可以協(xié)助患者重建正常的免疫系統(tǒng)。而目前采用的非清髓造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病方案,藥物副作用小,安全系數(shù)高。根據(jù)國外5年長期隨訪跟蹤結(jié)果顯示,移植后的1型糖尿病患者有90%以上停用或減少了胰島素注射。

3 展望

雖然胰島移植治療1型糖尿病還有許多要做的工作,但是我們認(rèn)為胰島移植治療1型糖尿病有著很大的應(yīng)用前景和潛力,也存在很多問題和難點(diǎn)需要解決,尚須大量的重復(fù)實(shí)驗(yàn)和深入研究。

[1]邵成雷,張玲.1型糖尿病治療研究進(jìn)展[J].廣州醫(yī)藥,2004,35(1):6～9.

[2]田志杰,岳嘉寧,全志偉.胰島移植治療1型糖尿病的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用外科雜志,2006,26(2):142～144.

[3]Brendel MD,Hering BJ,Schultz AO,et al.International Islet Transp lant Registry New sletter9[J].2001,8:4.