醋酸甲羥孕酮的藥理作用與臨床應(yīng)用

葉思款，季 波，吳佩茲，張麗梅

（中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510010）

醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate）是一種合成的黃體孕激素，廣泛用于治療月經(jīng)不調(diào)、功能性子宮出血及子宮內(nèi)膜異位癥等，注射劑可用作長(zhǎng)效避孕藥，大劑量用于治療乳腺癌等?，F(xiàn)就其藥理作用及臨床應(yīng)用簡(jiǎn)介如下。

1 藥理作用

1.1 藥效學(xué)

醋酸甲羥孕酮為作用較強(qiáng)的孕激素，口服或注射均有效，其孕激素活性皮下注射時(shí)為黃體酮的20～30倍，口服時(shí)為炔孕酮的10～15倍。該藥也有抗雌激素作用，但不拮抗雌激素對(duì)脂蛋白的良性作用，亦無(wú)明顯的雄激素效應(yīng)，最接近天然的孕酮。該藥能增加宮頸黏液黏稠度；也可通過(guò)對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔靡种葡俅贵w促黃體生成素（LH）的釋放，使卵泡不能發(fā)育成熟，抑制卵巢排卵，故有避孕作用。當(dāng)血中藥物濃度超過(guò)0.1 g/L時(shí)，LH和雌二醇（E2）均受到抑制，從而導(dǎo)致排卵受阻。

醋酸甲羥孕酮的抗腫瘤作用可能與其抗雌激素作用有關(guān)。大劑量時(shí)，該藥可抵消雌激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效應(yīng)，對(duì)敏感細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用，但對(duì)耐藥細(xì)胞則無(wú)此作用；也可通過(guò)增強(qiáng)E2-脫氧酶的活性而降低細(xì)胞內(nèi)雌激素的水平，誘導(dǎo)肝5α-還原酶而使雄激素不能轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐?，從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。此外，該藥還可通過(guò)對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫种芁H、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及其他生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。

1.2 藥動(dòng)學(xué)

醋酸甲羥孕酮肌肉注射或口服給藥后血藥濃度均迅速上升?？诜樟己?，血藥濃度峰值較高，但持續(xù)時(shí)間較短；肌肉注射時(shí)血藥濃度峰值低于口服，但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。該藥口服后在胃腸道吸收，經(jīng)2 h左右達(dá)血液濃度峰值，在肝內(nèi)降解，1～2 d內(nèi)主要以硫酸鹽和葡萄糖醛酸鹽形式隨尿排泄。該藥肌肉注射后4～20 d血藥濃度達(dá)峰值，并局部?jī)?chǔ)存于組織中緩慢釋放而產(chǎn)生長(zhǎng)效作用，可維持2～4周以上，劑量較大時(shí)可長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，7～9個(gè)月后仍可從血液中檢測(cè)到。該藥的蛋白結(jié)合率為90% ～95%，分布容積為（20±3）L，可通過(guò)血-腦屏障，也可經(jīng)乳汁分泌，約44%的原形藥物隨尿液排出，肌肉注射后的消除半衰期為6周[1]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 婦科應(yīng)用

用作長(zhǎng)效避孕藥：醋酸甲羥孕酮能抑制卵巢排卵，故常用作長(zhǎng)效避孕藥[2]。作為長(zhǎng)效避孕針時(shí)，一次150 mg，每3個(gè)月1次，深部肌內(nèi)注射。育齡婦女推薦于正常月經(jīng)周期的前5 d注射，未進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的產(chǎn)婦于產(chǎn)后5 d內(nèi)注射，母乳喂養(yǎng)的產(chǎn)婦于產(chǎn)后6周注射。因此，該藥可以避免婦女重復(fù)懷孕[3]。120 mg劑量用于哺乳期婦女避孕，不影響其有效性，且可減少不良反應(yīng)發(fā)生率[4]。

治療痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、功能性閉經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)等：用于痛經(jīng)時(shí)，口服給藥，于月經(jīng)周期第6日開(kāi)始，一次2～4 mg，每日1次，連服20 d。用于功能性閉經(jīng)時(shí)，口服給藥，每日4～8 mg，連服5～10 d。用于功能性子宮出血和繼發(fā)性閉經(jīng)時(shí)，口服給藥，自月經(jīng)周期第16～21日開(kāi)始，每日2.5～10 mg，連服 5～10 d。

用于藥物流產(chǎn)術(shù)后：目前米非司酮配伍米索前列醇終止早孕在臨床上廣泛使用，完全流產(chǎn)率可達(dá)90%以上[5]。藥物流產(chǎn)后宮腔組織殘留，陰道出血時(shí)間長(zhǎng)仍是目前尚未解決的主要問(wèn)題。王愛(ài)延[6]對(duì)藥物流產(chǎn)術(shù)后14 d仍有陰道淋漓出血、B超宮示腔內(nèi)有強(qiáng)回聲團(tuán)或混合性光團(tuán)（面積小于32 cm2）、尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）陰性且懼怕清宮術(shù)的70例患者，采用醋酸甲羥孕酮藥物性刮宮配伍五加生化膠囊進(jìn)行臨床治療，效果滿意，避免了清宮術(shù)的損傷，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，也解除了部分婦女因懼怕清宮術(shù)而導(dǎo)致的心理恐懼和精神上的痛苦。

治療子宮內(nèi)膜異位癥或子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛：口服給藥時(shí)，可從每日6～8 mg開(kāi)始，逐漸增加至每日20～30 mg，連用6～8周。肌肉注射時(shí)，每次50 mg、每周1次，或每次100 mg、每2周1次，療程至少6個(gè)月。國(guó)外采用皮下給藥治療，子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛，于股前方或腹部前方皮下注射給予該藥1劑（104 mg∶0.65 mL），每 3個(gè)月（12～14周）1次，用藥不超過(guò) 2年，不需根據(jù)體重調(diào)整劑量。

治療巧克力囊腫：蔣麗芳等[7]對(duì)25例巧克力囊腫患者進(jìn)行了觀察，于月經(jīng)第1～5天內(nèi)首次臀部肌肉注射醋酸甲羥孕酮150 mg，此后每間隔（90±7）d注射1次，半年為1個(gè)療程，結(jié)果B超顯示，用藥前患者囊腫直徑平均為（4.31±1.02）cm，用藥后囊腫直徑為（1.02±1.32）cm；患者用藥前痛經(jīng)癥狀基本消失或緩解，臨床效果明顯且安全、價(jià)廉、使用方便。

絕經(jīng)后婦女使用：用于絕經(jīng)期血管舒縮癥狀時(shí)，每次150 mg，每3個(gè)月深部肌肉注射1次。醋酸甲羥孕酮單獨(dú)或聯(lián)合雌激素用于絕經(jīng)后婦女，可降低其半胱氨酸水平，不管使用的孕激素劑量多少，3年后對(duì)半胱氨酸的新陳代謝沒(méi)有影響[8]。超過(guò)50歲的絕經(jīng)后婦女長(zhǎng)期使用醋酸甲羥孕酮，可提高其促卵泡激素（FSH）水平[9]。

2.2 抗腫瘤作用

醋酸甲羥孕酮常用于不能手術(shù)、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性激素依賴性腫瘤的姑息治療或輔助治療，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌和前列腺癌等。用于乳腺癌時(shí)，口服每次500 mg，每日1～2次，至少服用1個(gè)月，有效者可長(zhǎng)期服用；分散片每日口服400～800 mg，劑量可高達(dá)每日1 g；肌肉注射初始劑量為每日0.5～1 g，持續(xù)28 d，然后采用維持劑量，每次0.5 g，每周2次，直至緩解。Shujun Zhao等[10]的研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期口服醋酸甲羥孕酮治療子宮內(nèi)膜癌，可激活表皮生長(zhǎng)因子受體，從而起到治療的作用[10]?？诜o藥時(shí)每次100mg、每日3次，或每次500 mg、每日1～2次，至少服用1個(gè)月，有效者可長(zhǎng)期服用（作為肌內(nèi)注射后的維持量）。分散片的劑量為每日200～400 mg。用于前列腺癌時(shí)，口服，每次500 mg，每日1～2次，至少服用1個(gè)月，有效者可長(zhǎng)期服用。用于腎癌時(shí)，口服，初始劑量為每次0.4～1 g，每周1次，若數(shù)周或數(shù)月內(nèi)病情改善并穩(wěn)定，則可改用維持劑量，每次0.4 g，每月1次[11]。

2.3 抗腫瘤的協(xié)同作用

對(duì)腫瘤化療時(shí)的骨髓保護(hù)作用：醋酸甲羥孕酮能抑制骨髓干細(xì)胞的有絲分裂活性和分化，使細(xì)胞處于靜止期，從而使化療期間的白細(xì)胞無(wú)明顯降低，化療的耐受性提高，保證化療順利完成[12]。常用分散片，每日0.5～1 g，由化療前1周用至1個(gè)化療療程后1周。

減輕化療所致消化道反應(yīng)：化療聯(lián)合醋酸甲羥孕酮，可使晚期胃癌患者的食欲、體重及一般狀況評(píng)分較單純化療患者有明顯改善，且胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制的發(fā)生率及嚴(yán)重程度較輕，且這種短療程間斷用藥未見(jiàn)明顯的肝、腎功能損害及深靜脈血栓形成[13]。

對(duì)人結(jié)腸癌LS174T細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)抑制的作用：給予醋酸甲羥孕酮后，對(duì)人結(jié)腸癌移植瘤LS174T細(xì)胞生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用和誘導(dǎo)凋亡作用，其機(jī)制可能與甲羥孕酮使LS174T細(xì)胞停滯于G1期及細(xì)胞表面Fas和FasL表達(dá)上調(diào)有關(guān)[14]。

增強(qiáng)順鉑對(duì)人卵巢癌耐藥細(xì)胞的抗腫瘤作用：醋酸甲羥孕酮在體內(nèi)具有明顯的逆轉(zhuǎn)人卵巢癌耐藥細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥作用，其機(jī)制可能與其可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增加細(xì)胞內(nèi)順鉑的積累有關(guān)[15]。

抑制盆腔病理血管生成：醋酸甲羥孕酮對(duì)卵巢癌盆腔病理血管生成有明顯抑制作用；聯(lián)合化療可延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存時(shí)間；髂內(nèi)動(dòng)脈造影顯示的盆腔病理血管，可作為評(píng)價(jià)治療效果及預(yù)后的指標(biāo)；連續(xù)服用12個(gè)月的醋酸甲羥孕酮是安全的[16]。

2.4 其他應(yīng)用

倪崇俊等[17]對(duì)23例老年男性慢性阻塞性肺疾?。–OPD）伴慢性呼吸衰竭患者進(jìn)行了觀察，在檢測(cè)血?dú)夂头喂δ芎螅o予口服醋酸甲羥孕酮（60 mg/d）14 d，并于用藥14 d及停藥2，3，4周時(shí)檢測(cè)血壓、肺功能、血?dú)夥治觥＝Y(jié)果在服用醋酸甲羥孕酮2周后，平均動(dòng)脈二氧化碳分壓 （PaCO2）由 （49.89 ±3.21）mm Hg 降為 （44.01 ±3.77）mm Hg（P ＜0.01），平均動(dòng)脈氧分壓（PaO2）由（59.07 ±5.22）mm Hg上升為（62.98±5.87）mm Hg（P ＜0.01）；在停用醋酸甲羥孕酮3周后，PaCO2水平仍較基礎(chǔ)值下降1.52 mm Hg（P＜0.05）。短程（14 d）口服醋酸甲羥孕酮（60 mg/d）能有效改善男性慢性呼吸衰竭患者的低氧血癥及二氧化碳潴留，且每天頓服，服藥方便，短程服藥沒(méi)有出現(xiàn)血脂及血壓的升高，具有一定的臨床價(jià)值。醋酸甲羥孕酮也可用于治療女性多毛癥，肌肉注射，每次100 mg，每月2次。

3 不良反應(yīng)

隨著研究的進(jìn)一步深入，醋酸甲羥孕酮的臨床應(yīng)用日趨廣泛，但在應(yīng)用的同時(shí)，也不能忽視其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如膽道梗阻、血栓性靜脈炎、溢乳及異常陰道出血等，其他副作用尚包括過(guò)敏反應(yīng)[18]、緊張、失眠、嗜睡、疲倦、抑郁、眩暈、頭痛、蕁麻疹、瘙癢、紅疹、惡心和腫脹等。因此，應(yīng)嚴(yán)格選擇適應(yīng)證及劑量，控制不良反應(yīng)的發(fā)生。

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