晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的現(xiàn)狀與展望

權(quán)琳 陳文萍 綜述 束永前 審校

目前，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）仍然是人類死亡率最高的惡性腫瘤之一，NSCLC按照發(fā)病率依次為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌和非特指類型。對(duì)于大多數(shù)NSCLC患者，目前一線治療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療或者針對(duì)特定人群使用分子靶向性藥物，雖然大多數(shù)患者經(jīng)過前期誘導(dǎo)治療可以較為明顯的改善臨床癥狀和生活質(zhì)量，但是大多數(shù)患者會(huì)在隨后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)，1年生存率只有30%-50%[1]。維持治療是指在誘導(dǎo)化療結(jié)束后，患者對(duì)于誘導(dǎo)治療有效，并且疾病處于相對(duì)穩(wěn)定的情況下，繼續(xù)使用沒有交叉耐藥并且副作用相對(duì)較小的藥物進(jìn)行治療。目前對(duì)于NSCLC維持治療的臨床價(jià)值和治療方案沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但是由于其有可能延緩NSCLC的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存期，因此逐漸得到重視，尤其是近年來分子靶向性藥物逐步應(yīng)用于臨床，使得NSCLC的維持治療進(jìn)一步拓展。

1 NSCLC維持治療方案選擇的原則

用于NSCLC維持治療的藥物較多，方案也互不相同，但是大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為選擇和誘導(dǎo)治療不同的藥物或治療方案可能具有更多的優(yōu)勢(shì)。惡性腫瘤患者體內(nèi)對(duì)于化療耐藥的細(xì)胞數(shù)量會(huì)隨著疾病發(fā)展不斷增加和累積，因此早期使用沒有交叉耐藥的藥物（治療方案）可以在腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥前將其殺滅[2,3]，從而阻止或者延緩臨床耐藥的發(fā)生。而且，近年來第三代細(xì)胞毒性藥物、分子靶向性藥物和免疫治療逐步應(yīng)用于臨床，由于該類治療方案較傳統(tǒng)化療藥物副作用明顯減低，因此可以較為長(zhǎng)期的使用，提示其可能在未來的NSCLC維持治療中扮演重要角色；同時(shí)維持治療藥物理論上可以延續(xù)和提高誘導(dǎo)治療對(duì)于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的抑制作用，進(jìn)而提高無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。因此使用沒有交叉耐藥并且副作用較小的單藥或者聯(lián)合治療方案進(jìn)行維持治療可使NSCLC患者進(jìn)一步獲益。

2 基于化療藥物的維持治療

2.1 培美曲塞 培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的抗葉酸代謝復(fù)合物，目前同時(shí)被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線治療以及聯(lián)合順鉑用于非鱗癌的一線治療[4]。由于培美曲塞本身的毒副作用較輕，患者耐受性較好，使其可能成為NSCLC維持治療藥物之一。2009年Belani[5]在ASCO年會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)III期、隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證培美曲塞作為維持治療NSCLC的臨床療效，結(jié)果顯示利用培美曲塞作為NSCLC誘導(dǎo)化療后的維持治療較安慰劑組可以明顯改善NSCLC患者的PFS和OS，這項(xiàng)臨床研究設(shè)計(jì)為：誘導(dǎo)治療采用不含培美曲塞的鉑類兩藥聯(lián)合方案治療4個(gè)療程，然后將對(duì)于誘導(dǎo)治療有效的患者隨機(jī)分為培美曲塞維持治療組和安慰劑組。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用培美曲塞進(jìn)行維持治療的患者PFS顯著延長(zhǎng)（4.04個(gè)月vs 1.97個(gè)月，P＜0.001）。其中非鱗癌的NSCLC患者可以從培美曲塞維持治療中獲益，生存期顯著延長(zhǎng)（15.5個(gè)月 vs 10.3個(gè)月，P=0.002）。2009年Ciuleanu等[6]開展的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲的臨床III期試驗(yàn)，共納入663例IIIb或者IV期的NSCLC患者，使用4個(gè)療程以鉑類為主的誘導(dǎo)方案后，對(duì)治療有效者隨機(jī)分為培美曲塞維持治療組和安慰劑對(duì)照組，分析結(jié)果顯示使用培美曲塞進(jìn)行維持治療的患者PFS和OS均顯著延長(zhǎng)（4.3個(gè)月 vs 2.6個(gè)月；13.4個(gè)月 vs 10.6個(gè)月），雖然培美曲塞組的藥物相關(guān)副作用較多，但是經(jīng)過對(duì)癥治療后均可以得到及時(shí)控制，未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。通過以上兩項(xiàng)較大規(guī)模的III期臨床試驗(yàn)?zāi)壳翱梢缘玫揭韵陆Y(jié)果：①單藥培美曲塞作為維持治療可以顯著延長(zhǎng)NSCLC患者，尤其是非鱗癌患者的PFS和OS；②對(duì)于鱗癌患者的效果不甚顯著；③培美曲塞副作用較小，并且大多數(shù)為輕度可控?；诖伺R床試驗(yàn)，美國(guó)FDA于2009年7月批準(zhǔn)培美曲塞作為維持治療藥物應(yīng)用于NSCLC，尤其是非鱗癌的患者。

2.2 吉西他濱 2006年Brodowicz等[7]開展了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)探索吉西他濱在NSCLC維持治療中的價(jià)值，納入該臨床研究的患者首先使用順鉑+吉西他濱的聯(lián)合化療方案4個(gè)療程，然后隨機(jī)分為利用吉西他濱作為維持治療組和對(duì)照組。雖然維持治療組和對(duì)照組在治療總反應(yīng)率和反應(yīng)時(shí)間上沒有明顯差異，但是吉西他濱維持治療組的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）顯著延長(zhǎng)（6.6個(gè)月 vs 5個(gè)月；P＜0.001），維持治療組的總生存有提高的趨勢(shì)，但是沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（13個(gè)月 vs 11個(gè)月；P=0.19）。雖然吉西他濱組的副作用并不嚴(yán)重，但是維持治療組仍有較多患者需要接受血制品輸注（20% vs 6.3%； P=0.018），此外還需要注意的是這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有16%的患者由于各種原因退出了該研究，同時(shí)吉西他濱維持治療組有22%的患者由于各種原因延遲了治療，雖然存在諸多不足，但是通過該臨床研究依然可見吉西他濱作為NSCLC單藥維持治療的可行性和相對(duì)臨床安全性。

2.3 紫杉醇和多西紫杉醇 兩項(xiàng)臨床研究[8,9]涉及了紫杉醇作為NSCLC維持治療的價(jià)值，結(jié)果在使用順鉑+紫杉醇4個(gè)療程后利用紫杉醇維持治療可以提高TTP和中位OS，并且耐受性較好，但是需要注意的是這兩個(gè)臨床試驗(yàn)的主要目的都不是評(píng)估紫杉醇單藥在NSCLC維持治療中的作用，因此在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上可能并不十分完善，尚需進(jìn)一步的III期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證紫杉醇在維持治療中的作用。多西紫杉醇（多西他賽）目前被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期NSCLC的一線和二線治療，2008年P(guān)ino等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)老年NSCLC患者（年齡＞65歲）誘導(dǎo)治療后使用紫杉醇進(jìn)行維持治療具有一定的臨床療效并且藥物相關(guān)副作用較小，大多數(shù)患者可以較好的耐受維持治療。2009年Fidias等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)多西紫杉醇在NSCLC常規(guī)化療后單藥維持治療的價(jià)值和安全性的臨床試驗(yàn)，患者接受常規(guī)順鉑+吉西他濱聯(lián)合化療4個(gè)療程后隨機(jī)分為多西他賽維持治療組和多西他賽挽救治療組（待疾病進(jìn)展后進(jìn)行治療），結(jié)果提示使用多西紫杉醇作為維持治療的患者PFS和治療總反應(yīng)率顯著提高，總體生存較對(duì)照組雖有提高，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（11.7個(gè)月 vs 9.1個(gè)月），毒副作用在兩組間沒有差異。以上臨床試驗(yàn)表明紫杉醇作為維持治療藥物治療NSCLC患者較為安全，尤其對(duì)于老年NSCLC患者，耐受性較好，可以明顯提高治療反應(yīng)和PFS，但是對(duì)于OS的影響尚不明確。

2.4 長(zhǎng)春瑞濱 長(zhǎng)春瑞濱是一種通過抑制細(xì)胞有絲分裂來抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的化療藥物，應(yīng)用于包括NSCLC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤。2005年Westeel等[12]利用絲裂霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑誘導(dǎo)治療NSCLC后隨機(jī)分為長(zhǎng)春瑞濱維持治療組和對(duì)照組以評(píng)估長(zhǎng)春瑞濱單藥維持治療的安全性和有效性，試驗(yàn)結(jié)果顯示無論在PFS還是OS，利用長(zhǎng)春瑞濱維持治療都沒有顯示其優(yōu)越性，并且長(zhǎng)春瑞濱治療組治療相關(guān)的毒副作用較大。

2.5 一線誘導(dǎo)化療方案 對(duì)于誘導(dǎo)方案有效的患者，繼續(xù)進(jìn)行誘導(dǎo)方案治療似乎是一個(gè)合理的維持治療策略，但是多項(xiàng)臨床研究均表明增加誘導(dǎo)治療的療程數(shù)不能使NSCLC患者進(jìn)一步受益（生活質(zhì)量、PFS和OS），同時(shí)隨著化療數(shù)的增加，化療相關(guān)的副作用不斷累積。2004年ASCO發(fā)布的NSCLC臨床診治指南[13]中推薦NSCLC患者對(duì)于誘導(dǎo)治療有效患者不超過6個(gè)療程，而無效患者不超過4個(gè)療程。2010年NCCN指南[14]推薦晚期NSCLC進(jìn)行4個(gè)-6個(gè)療程的一線誘導(dǎo)治療。基于ASCO和NCCN的指南推薦可以看出不斷增加誘導(dǎo)化療的療程數(shù)（延續(xù)誘導(dǎo)治療作為維持治療）并不能使患者獲得更多的臨床受益反而增加毒性，同時(shí)隨著一些新型治療藥物，尤其是分子靶向性藥物的出現(xiàn)（吉非替尼、厄洛替尼和貝伐單抗等）很可能使推薦誘導(dǎo)治療數(shù)進(jìn)一步從6個(gè)療程縮短為4個(gè)療程，使得部分患者盡早過度到維持治療階段，在保證疾病療效的同時(shí)，減少治療相關(guān)的副作用。

3 基于分子靶向性藥物的維持治療

3.1 EGFR抑制劑 表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR，亦稱HER1或Erb-B1）是跨膜糖蛋白受體Erb-B家族成員之一，表達(dá)于80%的NSCLC表面，研究[15]發(fā)現(xiàn)表達(dá)此蛋白的患者預(yù)后較差。EGFR和配體EGF（或TGF-α）結(jié)合后可以觸發(fā)下游的分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑STAT、Ras-MAPK和PI3K/Akt等，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、抗凋亡、轉(zhuǎn)移和血管新生的能力。目前臨床使用的EGFR抑制劑主要有吉非替尼、厄洛替尼和西妥昔單抗。2005年TRIBUTE是一個(gè)III期臨床試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證常規(guī)化療后使用厄洛替尼單藥維持治療的有效性。在TRIBUTE試驗(yàn)[16]中，預(yù)期生存超過4個(gè)月的861例NSCLC患者在接受常規(guī)鉑類為主的化療方案后隨機(jī)分組（其中厄洛替尼維持治療組408例，安慰劑對(duì)照組453例）。中位OS在兩組患者中分別為13.6個(gè)月 vs 12.2個(gè)月（P=0.04）；在740例存活超過6個(gè)月的患者中（厄洛替尼維持治療組348例，安慰劑組392例），中位生存期為15.4個(gè)月 vs 13.8個(gè)月（P=0.007）；2009年Cappuzzo等[17]在ASCO年會(huì)上報(bào)告了SATURN臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果，該試驗(yàn)為驗(yàn)證厄洛替尼作為單藥維持治療NSCLC的III期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示使用厄洛替尼進(jìn)行維持治療較安慰劑組可以顯著提高患者的PFS（HR=0.71, 95%CI: 0.62-0.82,P＜0.000 1），并且厄洛替尼維持治療組的12周疾病控制率也顯著較高，由于該臨床試驗(yàn)尚未結(jié)束，因此OS的結(jié)果尚未得出。2008年來自于日本W(wǎng)est Japan Thoracic Oncology Group的III期臨床試驗(yàn)[18]，利用吉非替尼治療經(jīng)過常規(guī)化療的晚期NSCLC患者，使用吉非替尼進(jìn)行維持治療的患者PFS顯著延長(zhǎng)，但是OS沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而進(jìn)一步的亞組分析中發(fā)現(xiàn)對(duì)于病理類型為腺癌的患者，吉非替尼維持治療可以顯著延長(zhǎng)PFS和OS，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本科室的小規(guī)模臨床研究也發(fā)現(xiàn)中國(guó)成人肺腺癌患者常規(guī)化療后，利用吉非替尼單藥作為維持治療，和對(duì)照組（隨訪觀察）相比，使用吉非替尼作為維持治療的肺腺癌患者的PFS和OS均明顯延長(zhǎng)，并且患者耐受性良好，副作用可控（數(shù)據(jù)未發(fā)表），為吉非替尼應(yīng)用于選定NSCLC人群（東亞人種、肺腺癌、女性和非吸煙患者）提供了依據(jù)。2008年P(guān)irker等[19]利用西妥昔單抗聯(lián)合化療作為NSCLC誘導(dǎo)和維持治療，這些患者使用順鉑+長(zhǎng)春瑞濱+西妥昔單抗進(jìn)行誘導(dǎo)治療后，單藥西妥昔單抗進(jìn)行維持治療直到疾病進(jìn)展，相對(duì)于化療利用西妥昔單抗進(jìn)行維持治療的患者在OS有一定的提高，但是由于該研究維持治療只使用了4周西妥昔單抗治療，因此結(jié)果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。以上多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為NSCLC維持治療中的肯定療效，并且基礎(chǔ)研究表明EGFR突變陽性患者對(duì)于EGFR TKI的治療反應(yīng)明顯優(yōu)于EGFR陰性患者，而EGFR的突變率在東亞人種、肺腺癌、女性和非吸煙患者中明顯較高。因此提示我們對(duì)于選擇性人群（東亞人種、肺腺癌、女性和非吸煙患者），使用EGFR抑制劑可能會(huì)取得更好的療效，而這需要進(jìn)一步的針對(duì)選擇性人群的III期前瞻性臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證EGFR抑制劑在維持治療中的價(jià)值。

3.2 VEGF抑制劑 血管新生是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移重要的病理生理過程。腫瘤細(xì)胞分泌的各種促血管生成因子可以通過刺激促進(jìn)腫瘤自身新生血管的生長(zhǎng)，提供腫瘤局部需要的營(yíng)養(yǎng)和氧氣并及時(shí)清除局部的代謝產(chǎn)物，從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的目的。血管新生過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是最主要的促血管新生因子，并且基礎(chǔ)研究已在包括NSCLC的多種腫瘤中證實(shí)了其重要性[20]。目前美國(guó)FDA已經(jīng)通過利用VEGF拮抗劑治療肺癌、結(jié)腸癌和腎癌，并且一些臨床試驗(yàn)表明VEGF和傳統(tǒng)化療存在一定協(xié)同作用：可能通過改變腫瘤微環(huán)境局部的異常血管結(jié)構(gòu)，增加局部化療藥物的濃度來增加化療藥物的敏感性。貝伐單抗是和VEGF具有高度親和力的單克隆抗體。前期的臨床試驗(yàn)表明聯(lián)合貝伐單抗和傳統(tǒng)化療治療晚期肺癌較單純化療組在反應(yīng)率（response rate, RR）和PFS等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，但是對(duì)于OS改善不顯著，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在使用貝伐單抗治療的鱗癌患者中發(fā)生咯血的危險(xiǎn)性較高?；谝陨显囼?yàn)的前期結(jié)果，ECOG進(jìn)行了III期臨床試驗(yàn)（E4599）比較了卡鉑+紫杉醇±貝伐單抗治療878位晚期非鱗癌的NSCLC患者，加用貝伐單抗組繼續(xù)使用貝伐單抗進(jìn)行維持治療直到疾病進(jìn)展，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組在RR（P＜0.001）、PFS（HR=0.66, P＜0.001）和OS（HR=0.79, P=0.003) 等指標(biāo)上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。其后2009年的AVAiL III期臨床試驗(yàn)[21]比較了順鉑+吉西他濱±貝伐單抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg）治療晚期NSCLC，加用貝伐單抗組隨后使用貝伐單抗進(jìn)行維持治療，AVAiL結(jié)果提示聯(lián)合貝伐單抗作為NSCLC誘導(dǎo)和維持治療在PFS和RR具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但是OS沒有顯著改善，并且貝伐單抗的兩個(gè)劑量組療效類似。E4599和AVAiLi兩組臨床試驗(yàn)在OS上的差異，可能的原因?yàn)樽仙即伎梢哉T導(dǎo)和動(dòng)員循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（circulating endothelial precursors, CEPs）而此時(shí)加用VEGF抑制劑可能發(fā)揮協(xié)同作用，而吉西他濱卻沒有類似的作用。最新的2009年ASCO年會(huì)上Miller等[22]報(bào)告了ATLAS III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其目的在于驗(yàn)證聯(lián)合貝伐單抗+厄洛替尼和單藥貝伐單抗在NSCLC誘導(dǎo)化療后維持治療中的作用，該試驗(yàn)共納入1 160例患者，誘導(dǎo)化療后隨機(jī)分組，結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗+厄洛替尼組的PFS優(yōu)于單藥貝伐單抗組（4.8個(gè)月 vs 3.7個(gè)月，P=0.001 2）；同時(shí)2009年美國(guó)西南癌癥協(xié)作組（Southwest Oncology Group,SWOG）開展的III期臨床試驗(yàn)[23]，使用貝伐單抗+西妥昔單抗+卡鉑+紫杉醇進(jìn)行誘導(dǎo)治療后，繼續(xù)使用貝伐單抗+西妥昔單抗作為維持治療，試驗(yàn)共納入110例NSCLC患者，中位隨訪15個(gè)月后結(jié)果顯示疾病控制率為77%，中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月，PFS為7個(gè)月，總生存為14個(gè)月，1年生存率為57%，并且毒副作用未有增加，以上臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了一線誘導(dǎo)方案和維持方案中引入貝伐單抗+西妥昔單抗聯(lián)合靶向性治療藥物的安全性和臨床療效。

4 基于免疫治療的維持治療

理論上給NSCLC患者免疫針對(duì)腫瘤特異性抗原的治療性疫苗可以使此類患者獲得針對(duì)腫瘤細(xì)胞較為特異性的免疫力，從而達(dá)到靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。但是早期對(duì)于肺癌患者的疫苗等免疫相關(guān)研究沒有取得明顯進(jìn)展。近年來得益于腫瘤免疫學(xué)的快速發(fā)展，關(guān)于針對(duì)NSCLC特異性抗原的疫苗研究領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，試驗(yàn)的結(jié)果顯示此類新型疫苗對(duì)于NSCLC患者具有一定的臨床療效，并且?guī)缀鯖]有治療相關(guān)的毒副作用[24]。在這其中，針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面粘蛋白分子1（mucin 1, MUC1）的脂質(zhì)體疫苗L-BLP25已經(jīng)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，MUC1分子是表達(dá)在上皮細(xì)胞表面的跨膜蛋白，雖然其確切作用尚不十分明確，但是基礎(chǔ)研究表明MUC1的異常表達(dá)是實(shí)體腫瘤患者預(yù)后較差的指標(biāo)之一，在這項(xiàng)隨機(jī)的IIb期臨床試驗(yàn)中，將經(jīng)過誘導(dǎo)治療的III/IV期NSCLC患者隨機(jī)分為L(zhǎng)-BLP25疫苗治療組和支持治療組，結(jié)果顯示疫苗治療幾乎所有病人（96.6%）都可以順利完成所有接種過程，中位生存期分別為17.4個(gè)月和13個(gè)月，目前更大規(guī)模的使用L-BLP25進(jìn)行維持治療的III期多中心臨床試驗(yàn)（START試驗(yàn)）正在進(jìn)行；Belagenpumatucel-L是一種經(jīng)過基因改造、可以持續(xù)分泌針對(duì)TGF-β2反義寡核苷酸的疫苗，而TGF-β2是一種免疫抑制因子，是NSCLC預(yù)后不良的指標(biāo)。一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)共納入75例II-IV期的NSCLC患者，常規(guī)誘導(dǎo)治療后進(jìn)行3個(gè)劑量組的維持治療，結(jié)果表明接受高劑量組維持治療的患者平均生存為581天，而最低劑量組只有252天[25]，目前基于疫苗的臨床III期（STOP試驗(yàn)）試驗(yàn)已經(jīng)展開，預(yù)計(jì)結(jié)果將會(huì)在2011年公布。

5 小結(jié)和展望

目前多數(shù)NSCLC患者的治療策略仍然為以鉑類為主的一線方案治療4個(gè)-6個(gè)療程后進(jìn)行隨訪觀察直至疾病進(jìn)展，但是由于缺乏有效的維持和鞏固治療，因此大多數(shù)患者在治療結(jié)束后4個(gè)月-6個(gè)月疾病復(fù)發(fā)。近年來對(duì)于NSCLC維持治療的不斷探索取得了令人鼓舞的結(jié)果，包括第三代化療藥物、分子靶向藥物和疫苗等免疫治療等多種治療手段不斷引入臨床，在提高NSCLC患者PFS和/或OS的同時(shí)，較為明顯的降低了治療相關(guān)的副作用。目前已有多項(xiàng)臨床II/III期試驗(yàn)表明維持治療在NSCLC中的具有較為重要的地位，雖然大多數(shù)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明維持治療可以明顯改善RR和PFS，但是對(duì)于OS的改善尚不明確和統(tǒng)一，在這其中關(guān)于培美曲塞、吉非替尼和厄洛替尼的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明這幾種藥物作為單藥維持治療不但可以改善患者PFS，而且可以延長(zhǎng)OS。與此同時(shí)通過技術(shù)手段檢測(cè)不同指標(biāo)預(yù)測(cè)療效也成為NSCLC維持治療的熱點(diǎn)。比如Ciuleanu等開展的關(guān)于培美曲塞維持治療的臨床試驗(yàn)顯示非選擇性整體NSCLC患者的平均生存獲益只有2.8個(gè)月，但是進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)組織起源為非鱗癌的NSCLC患者平均生存達(dá)到5.2個(gè)月，幾乎提高近一倍；再如對(duì)于利用吉非替尼進(jìn)行治療的患者，如果分析整體非選擇性NSCLC患者人群較難發(fā)現(xiàn)吉非替尼相對(duì)于化療藥物的優(yōu)越性，但是通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)具有EGFR突變的患者，其療效明顯優(yōu)于不具有EGFR突變的患者。因此通過利用免疫組化、FISH或DNA測(cè)序等手段檢測(cè)可以預(yù)測(cè)治療療效的相關(guān)治療可以使目前的維持治療更加準(zhǔn)確，進(jìn)一步使得特定人群獲益，而減少非敏感群體的治療相關(guān)毒副作用和治療花費(fèi)。因此未來NSCLC維持治療的方向，應(yīng)該立足于腫瘤免疫學(xué)、分子生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，同時(shí)結(jié)合基礎(chǔ)科研和臨床試驗(yàn)的成果，基于精確預(yù)測(cè)NSCLC維持治療療效指標(biāo)的基礎(chǔ)上針對(duì)不同受益群體不斷優(yōu)化維持治療的治療方案和療程，不斷完善個(gè)體化治療。