白細胞介素-1與腫瘤

吳驤 徐克

炎癥與感染會促進癌癥的發(fā)生和發(fā)展[1-5]。臨床資料和流行病學研究顯示，慢性感染與炎癥和癌癥之間存在較強的相關(guān)性。例如，長期酗酒會引發(fā)肝臟和胰臟的炎癥，進而導(dǎo)致這些器官癌癥的發(fā)生機率增加；長期吸煙和接觸石棉、硅石都會導(dǎo)致肺部的感染，進而使發(fā)生肺癌的可能性增加。最新的基于人類腫瘤和鼠類腫瘤模型的研究[6-8]結(jié)果表明，腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)是腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的一個重要環(huán)節(jié)。將炎癥與癌癥聯(lián)系起來的一個重要因素是活化的機體免疫細胞和癌細胞產(chǎn)生的細胞因子，它們可以促進腫瘤的生長和發(fā)展。巨噬細胞產(chǎn)生的白細胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）可以引起炎癥反應(yīng)，還引起促炎基因的表達，如環(huán)氧化物酶-2（cyclooxygenase type 2, COX-2）、一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）等[9]。研究表明，腫瘤微環(huán)境中IL-1是很豐富的，主要由腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞或惡性細胞產(chǎn)生，它影響惡性腫瘤的發(fā)展進程，如腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。

1 IL-1α與IL-1β及其信號傳導(dǎo)通路

IL-1的cDNA最早于1984年由Dinarello等克隆成功[10]。IL-1家族主要包括IL-1α和IL-1β。IL-1α和IL-1β與相同的受體結(jié)合，發(fā)揮相同的生物學功能，但是IL-1α與IL-1β又有著很大的區(qū)別。IL-1β只有分泌型具有活性，它的前體物沒有活性，沒有膜結(jié)合型IL-1β；而IL-1α主要是細胞結(jié)合型具有活性，包括細胞內(nèi)前體（pro IL-1α）和膜結(jié)合型IL-1α，很少有分泌型。IL-1β在正常生理情況下不產(chǎn)生，它只有在炎性信號下分泌；而IL-1α在正常生理情況下存在于細胞質(zhì)中和細胞膜上，在炎癥發(fā)生時，它的表達水平升高。IL-1家族中還有一個成員——IL-1受體拮抗物（IL-1Ra），它與IL-1受體結(jié)合，但是不傳導(dǎo)激活信號，是IL-1的生理抑制劑。

IL-1受體屬于免疫球蛋白超家族，在許多種類的細胞上都有表達。IL-1受體I（IL-1RI）（80 kDa）是信號傳導(dǎo)受體，而IL-1受體II（IL-1RII）（68 kDa）是一個假的目標，它的作用是減少多余的IL-1。IL-1與受體I結(jié)合后，另一個蛋白，IL-1受體接受蛋白（IL-1RAcP）被募集，IL-1RI與IL-1RAcP組成的雜合二聚體觸發(fā)IL-1的信號傳導(dǎo)。二聚體首先激活了IL-1受體結(jié)合激酶（IL-1 receptor-associated kinase, IRAK），通過核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的介導(dǎo)，最終導(dǎo)致核基因的激活。與此相反，IL-1受體II和IL-1受體拮抗物（IL-1Ra）不具備與IL-1RAcP結(jié)合，進而募集IRAK的能力。

2 IL-1的生物學作用

IL-1是一個多效性的細胞因子，它主要影響炎癥和免疫反應(yīng)，也調(diào)節(jié)機體其它生理功能，對疾病的發(fā)病機制有重要影響。在急性炎癥疾病（如敗血性休克）、慢性炎癥疾?。ㄈ珙愶L濕關(guān)節(jié)炎）和惡性腫瘤中IL-1水平均升高。

IL-1由巨噬細胞分泌，啟動炎性反應(yīng)[11-13]。IL-1α和IL-1β不僅引起炎性反應(yīng)，更重要的是它們誘導(dǎo)促炎基因的表達，其中最主要的有COX-2，可誘導(dǎo)的iNOS、MMPs、IL-6和其它趨化因子/細胞因子等。這些促炎基因的表達引起基質(zhì)細胞和免疫細胞的快速激活，產(chǎn)生大量的前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）、NO和細胞因子。IL-1還可以增強高親和力粘附分子在內(nèi)皮細胞、基質(zhì)細胞和白細胞中的表達，包括整合素和免疫球蛋白超家族類粘附分子，并通過這一機制促進炎性細胞從血液到組織的浸潤。IL-1β很容易在體液中被檢測到，與IL-1α相比，IL-1β與炎癥的聯(lián)系更緊密。

IL-1對免疫功能也有調(diào)節(jié)作用[11,12]。IL-1對機體內(nèi)不同的細胞，如NK細胞、巨噬細胞、粒細胞等，及特殊的免疫活性細胞（包括T細胞和B細胞）的增殖、分化和功能有不同的強化作用。通過調(diào)控T細胞、抗原遞呈細胞（antigen presenting cell, APC）的水平或調(diào)解微環(huán)境中細胞因子水平，IL-1調(diào)控CD4+、CD8+T細胞中Th1和Th2兩個亞型的激活。

IL-1也被稱為血細胞生成素-1（hemopoietin-1），是維持造血功能必需的造血因子，它可以誘導(dǎo)祖細胞上集落刺激因子（colony-stimulating factor, CSF）受體的表達，它還可以刺激基質(zhì)細胞、白細胞和其它細胞中CSF和其它造血因子的表達和分泌[14]。IL-1對造血功能的影響有些不是直接的，而是通過激活骨髓基質(zhì)細胞來介導(dǎo)的，在基質(zhì)細胞中，IL-1刺激骨髓造血細胞因子的產(chǎn)生，還調(diào)節(jié)粘附分子的表達，其結(jié)果是加速血細胞從骨髓中的釋放，加速它們向淋巴和外周組織的遷移。

3 IL-1對腫瘤生成的影響

研究表明，IL-1在腫瘤生成中起重要作用。Krelin研究小組[15]使用3-甲基膽蒽（3-MCA）誘導(dǎo)癌癥的實驗動物模型以分析IL-1在化學誘導(dǎo)腫瘤中的作用。用3-MCA處理正常對照小鼠和IL-1敲除小鼠，正常情況下，化學處理后3個月-5個月會發(fā)生纖維肉瘤。研究結(jié)果顯示，在實驗第110天，60%-70%的正常對照和IL-1α敲除小鼠（IL-1α-/-）均已有腫瘤的發(fā)生，其余的動物也在晚些時間有腫瘤的發(fā)生；而IL-1β敲除小鼠（IL-1β-/-）和IL-1α與β雙敲除小鼠（IL-1α/β-/-）中，3-MCA處理110天以后才開始有腫瘤的發(fā)生，且僅有部分動物發(fā)生，說明IL-1β的缺失抑制了3-MCA誘導(dǎo)的腫瘤生成。在IL-1受體拮抗物敲除小鼠（IL-1Ra-/-）中，IL-1水平無衰減，而且IL-1與受體之間的結(jié)合減弱了IL-1受體拮抗物的拮抗作用，腫瘤發(fā)展最迅速，所有動物在第110天都有腫瘤的發(fā)生。

腫瘤的生成是以靶細胞的遺傳學改變作為起始事件的，發(fā)生突變的細胞不能正常凋亡，在刺激物刺激下增殖，積累更多的變異，最終導(dǎo)致明顯的惡性腫瘤細胞的發(fā)展，進而形成腫瘤。IL-1參與了癌癥發(fā)生的起始階段-突變形成階段，通過激活浸潤的吞噬細胞或成纖維細胞等靶細胞的變異（transformation），產(chǎn)生使突變形成的活性氧中間體（Reactive oxygen intermediates, ROI）或一氧化氮中間體（nitric oxide intermediate, NOI），然后局部的IL-1會通過刺激前惡性細胞的增殖來進一步促進惡性化進程，廣泛的增殖導(dǎo)致前惡性細胞變異的積累[11-13]。

研究表明，在化學致癌劑處理的部位，存在著炎性反應(yīng)，有促炎因子的表達，如IL-1β、COX-2和少量的IL-1α和TNFα，這樣的炎癥反應(yīng)對腫瘤產(chǎn)生的過程有促進作用。聯(lián)系慢性炎癥與腫瘤生成的一個必需的因素是癌癥前期細胞或炎性細胞中NF-κB的激活[16-20]。微環(huán)境中的促炎細胞因子，激活靶細胞中的NF-κB，這就使細胞不能凋亡，促進它們的惡性化。炎性細胞中的NF-κB的激活又會引起促炎細胞因子的表達，這些促炎因子加速了前惡性細胞的生長，并促使它們發(fā)展為明顯的腫瘤。

IL-1基因組結(jié)構(gòu)的改變、表達或修飾的改變對癌變過程有至關(guān)重要的作用。在放射線引起的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）模型小鼠中，發(fā)現(xiàn)了2號染色體的重排，涉及IL-1β基因的重排和失調(diào)，它通過解除多功能造血干細胞增殖調(diào)控的機制來引發(fā)鼠白血病的發(fā)生[21]。Engels等[22]系統(tǒng)地研究了大量炎癥相關(guān)基因與肺癌發(fā)生的危險性之間的相互關(guān)系，結(jié)果顯示IL-1α和IL-1β基因的多態(tài)性與肺癌發(fā)生危險性的增高有關(guān)，尤其是在有大量吸煙史的患者中。Landvik等[23]對IL1B基因調(diào)控區(qū)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）進行了研究，發(fā)現(xiàn)特定的IL1B單倍型可以增加IL1B基因表達，增加患非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的危險性。

4 IL-1對腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的影響

IL-1可以增強已存在的腫瘤的侵襲性，主要是通過啟動新血管生成、誘導(dǎo)炎性因子（如MMPs、Heparanase、趨化因子和整合素等）在惡性細胞或內(nèi)皮細胞的表達，導(dǎo)致腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移[24-26]。在實驗?zāi)[瘤模型和癌癥患者中，局部增高的IL-1水平經(jīng)常與腫瘤侵襲和預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)。為了闡明宿主IL-1在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，Voronov等[27]研究了B16黑素瘤細胞在IL-1β敲除小鼠和IL-1α敲除小鼠中的成瘤性。在IL-1β敲除小鼠中，在足掌內(nèi)或靜脈分別接種腫瘤細胞后，沒有局部腫瘤的發(fā)生和腫瘤肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生，相反，在對照組正常C57BL/6小鼠中，可以觀察到明顯的腫瘤發(fā)展。他們的結(jié)果顯示，微環(huán)境中的IL-1β對B16黑素瘤細胞在小鼠體內(nèi)成瘤過程中的血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移起重要作用，相比而言，IL-1α的作用則很小。Vidal-Vanaclocha等[28]發(fā)現(xiàn)在鼠B16模型中，微環(huán)境衍生的IL-1促進黑素瘤的肝轉(zhuǎn)移，脾內(nèi)注射重組IL-1β或IL-1的強誘導(dǎo)劑脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）后，可以觀察到肝轉(zhuǎn)移的增加，當用IL-1Ra處理動物后轉(zhuǎn)移減少，生存率上升。

基質(zhì)由間質(zhì)連結(jié)組織組成，包括成纖維細胞、炎性細胞（如淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞）?；|(zhì)對于腫瘤生長、侵襲和新血管形成是必需的[12,13,29]。惡性腫瘤細胞以多種方式征服基質(zhì)，以支撐它們侵襲的能力。研究表明，微環(huán)境中的基質(zhì)細胞和惡性腫瘤細胞中，外源的重組的IL-1可以誘導(dǎo)生長因子、促侵襲因子的分泌，如MMPs；誘導(dǎo)促血管生成因子的分泌，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、基礎(chǔ)成纖維細胞生長因子（basic fibroblastgrowth fac-tor,bFGF）和ELR陽性CXC趨化因子，如IL-8和巨噬細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1, MCP-1）[9,24]。在人類腫瘤細胞系中進行的研究[30]表明，IL-1β通過NFкB和COX-2經(jīng)典的炎癥信號傳導(dǎo)通路，上調(diào)功能性缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor, HIF-1α）的表達，進而增強腫瘤細胞分泌VEGF。通過促進新血管生成和其它惡性化進程，宿主和腫瘤細胞分泌的IL-1促進已存在的腫瘤的侵襲。

5 IL-1與人類腫瘤及臨床靶向治療

許多研究表明腫瘤細胞產(chǎn)生的IL-1增強人類腫瘤的轉(zhuǎn)移。在慢性和急性髓性白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、原發(fā)的星型細胞瘤中進行的大量研究結(jié)果顯示，許多不同種類的人類腫瘤細胞產(chǎn)生IL-1α和β，表明IL-1參與了腫瘤的惡性化進程，這些結(jié)果有些是在已建立的腫瘤細胞系中得到的，有些是從新鮮的腫瘤樣本中得到的。正常細胞只有在炎性信號或因子刺激下，才分泌細胞因子，腫瘤細胞可以在細胞因子或細菌產(chǎn)物的刺激下產(chǎn)生細胞因子，它本身還固有地分泌細胞因子。

IL-1可能充當著中心細胞因子的角色，不同的促新血管生成的刺激功能匯集于一身。因此，中和IL-1，就可以抑制下游一連串的有著促腫瘤新血管生成功能的促炎因子的產(chǎn)生。研究[31,32]表明重組的IL-1Ra可以減小鼠腫瘤的體積，抑制腫瘤介導(dǎo)的新血管生成。IL-1Ra目前已被美國FDA批準用于臨床，但主要用于類風濕關(guān)節(jié)炎患者的抗炎治療，有很好的治療效果。基于IL-1Ra可以中和分泌型IL-1β的作用，有些學者提出了將IL-1Ra用于癌癥治療的可能性[33]。IL-1Ra可以抑制腫瘤新血管生成、抑制腫瘤侵襲，在手術(shù)、化療或放療治療原發(fā)腫瘤以后使用IL-1Ra可能是最有效的，可以阻止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

6 結(jié)語

綜上所述，IL-1參與了惡性腫瘤的發(fā)展過程。微環(huán)境中過表達的IL-1加速局部的炎性反應(yīng)，進而加速腫瘤的發(fā)生。通過促進新血管生成和其它方面的惡性化，宿主或腫瘤細胞產(chǎn)生的IL-1促進腫瘤細胞的侵襲。IL-1作為重要的促炎因子，是將炎癥與癌癥聯(lián)系起來的重要因素之一，對與炎癥相關(guān)的其它細胞因子、代謝酶和催化酶與腫瘤相互關(guān)系的深入研究，將使我們對炎癥與腫瘤的關(guān)系有更深入的了解、為人類更好的預(yù)防癌癥、更有效的治療癌癥提供有力的理論基礎(chǔ)。