糖皮質激素誘導骨質疏松的診治進展

吳 琨，王國春，周惠瓊

（中日友好醫(yī)院 風濕免疫科，北京 100029）

糖皮質激素誘導骨質疏松的診治進展

吳 琨，王國春，周惠瓊

（中日友好醫(yī)院 風濕免疫科，北京 100029）

糖皮質激素（glucocorticoids，GC）具有強大的抗炎作用，被廣泛應用于風濕免疫疾病、過敏性疾病、腎臟疾病和器官移植等治療。GC誘導的骨質疏松（glucocorticosteroidinduced osteoporosis，GIOP）是長期應用糖皮質激素的患者中主要的副作用之一，是繼發(fā)性骨質疏松的最常見原因[1]。近些年來醫(yī)學界對GIOP及其并發(fā)癥已逐漸重視，本篇綜述旨在通過流行病學、發(fā)病機制、診斷、治療、預防等幾個方面進行討論。

1 流行病學

由于GC的作用廣泛，所以應用人群非常龐大。超過50%的GC使用者出現(xiàn)骨量丟失并導致骨折。在GC治療開始后的6～12個月中，骨密度的下降可以達到3%-27%；即使每日口服2.5mgGC也會造成骨量下降。在停止使用GC 2年后，骨密度下降的速度仍高于同齡正常人群[2]。GC對松質骨的影響大于皮質骨，所以使用糖皮質激素更容易引起股骨、髖部等松質骨豐富區(qū)域的骨質疏松。骨量下降的程度與GC的劑量及應用時間明顯相關。GC的隔日療法比每日療法對骨量丟失沒有保護作用，皮下注射GC、吸入GC也會造成骨量丟失。即沒有“安全”劑量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降[3]。

GIOP相關的并發(fā)癥很多，可以造成疼痛、致殘、喪失生活自理能力，骨折是其最大的并發(fā)癥和危害。據(jù)統(tǒng)計，約15%～20%的髖部骨折的患者在骨折1年內由于各種并發(fā)癥死亡，存活者中有50%以上終生致殘[4]。骨折的發(fā)生與GC應用的時間和劑量也呈明顯相關。

在美國和歐洲的調查中發(fā)現(xiàn)，有很多GIOP患者并沒有得到診斷和治療[5]。而我國目前尚無類似對于GIOP患者診治情況的調查，但相信情況也基本類似。

2 發(fā)病機制

GC可以通過多種途徑影響骨代謝過程。GC對骨形成的影響機制極其復雜，它通過成骨細胞表面的GC受體產(chǎn)生直接抑制作用，體現(xiàn)在如下3個方面：（1）抑制成骨細胞復制；（2）減少成骨前體細胞的產(chǎn)生；（3）誘導成骨細胞死亡和（或）凋亡。這就造成了骨形成的降低。同時，GC可以通過減少I型膠原的合成、下調骨鈣素mRNA的表達及調控編碼骨橋接素、纖維連接蛋白、β整合素、骨涎蛋白、胰島素樣生長因子 （insulin like growth factor，IGF）mRNA的表達來抑制骨基質成分的合成。GC治療會導致骨質形態(tài)學的改變，即骨形成速度減慢，骨質重建周期中的骨形成階段縮短。GC還影響成骨細胞的功能，使其不能正常聚集于骨吸收部位而使骨形成延遲。除了直接抑制成骨細胞，GC亦通過抑制胰島素樣生長因子-1（IGF-1）而影響骨吸收和骨形成。骨骼是IGF、胰島素樣生長因子結合蛋白1-6（IGFBP1-6），胰島素樣生長因子結合蛋白酶1-6（IGFBP Protease1-6）的巨大儲存庫，它們共同構成了IGF調節(jié)系統(tǒng)。不同的IGF-1和IGFBP結合后對其功能有不同的調控作用：促進或抑制成骨。GC直接從轉錄水平抑制人成骨樣細胞IGF-1mRNA的表達，同時也影響IGFBP的活性及mRNA的表達，從而削弱IGF的骨形成作用而影響骨重建過程。GC同時影響了參與調節(jié)骨密度的分泌性蛋白質、骨保護素及其配體在成骨細胞表面的表達。在破骨細胞形成活化過程中，骨保護素和骨保護素受體是一對重要的正性、負性細胞外調節(jié)因子，兩者的凈效應是增加破骨細胞的形成及活性[6]。

在GC應用的早期，主要由于影響了成骨細胞的數(shù)量及功能，使骨吸收過程增強，骨形成減弱；而在GC應用后期，主要是通過刺激骨保護素和可溶性核因子-xB受體激活劑配體的活性使破骨細胞的作用大大增強。

3 診斷

目前，國際診斷GIOP以雙能X線掃描（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）為標準，與同種族、同性別、健康成人骨密度值比較，T-Score≤-2.5診斷為骨質疏松癥。骨密度檢查反應70%骨強度，與骨折危險性直接相關。由于在GIOP患者中，脊柱、股骨等部位骨量丟失最為明顯，所以這2個部位應作為常規(guī)檢查位置。在兒童患者中，由于其骨代謝較為旺盛，所以有研究采用Z-Score（同種族、同性別、同年齡對照值）來作為診斷骨質疏松的標準[7]。

定量計算機斷層 （quantitative computerized tomogra-phy，QCT）近年來也應用于GIOP患者的骨密度測定。在最近的一項亞洲人群研究中報道，QCT對于周圍骨（橈骨、脛骨）的骨密度與年齡增長的關系更為敏感[8]。對于GIOP患者，GC通過改變骨重建影響到骨的形態(tài)，所以DXA不能完全反映出該群體發(fā)生骨折的高風險性，而QCT則可以通過骨形態(tài)的掃描評估出更加準確的骨折相關風險[9]。

4 預防與治療

所有預防或治療的直接目的就是通過減緩或停止骨量的丟失，保持骨的強度，預防骨折的發(fā)生。ACR與英國皇家臨床醫(yī)師學會（UK Royal College of Physicians）均提出了對于GIOP患者的管理策略（表1）。

4.1 預防

因為應用GC的患者發(fā)生GIOP及骨折的風險與其應用GC的劑量和時間有明確的相關性，所以預防GIOP及骨折的最有效的方法就是減少GC的用量及時間[10]。

生活習慣的改變，比如戒煙、減少酒精攝入、糾正低體重、適當?shù)呢撝剡\動（可以增加肌肉強度，鍛煉平衡能力）、避免日常生活中的碰撞或摔倒，都可以減少GIOP患者骨折的風險[11]?；颊呓逃彩穷A防措施中不可缺少的一環(huán)。在Nielsen等報道的一項對骨質疏松患者進行2年的骨質疏松知識普及教育后，患者對于自身病情的認知程度、治療的關注程度、與臨床醫(yī)生的配合度較對照組有明顯的提高，BMD經(jīng)治療后也有明顯的上升[12]。

在臨床實踐中醫(yī)師應結合GIOP指南，評估患者GC計劃使用時間、劑量、患者自身有無骨折高危因素，并行骨密度檢查，給予患者恰當?shù)母深A方式。

4.2 治療

4.2.1 鈣劑和維生素D

在日常飲食中能夠補充的鈣和維生素D是遠遠不夠的，我國居民鈣的平均攝入量不足400mg，維生素D的日攝入量尚無大量流行病學統(tǒng)計資料，但國外報道大多數(shù)人都處于維生素D缺乏的狀態(tài)[13]。鈣是骨骼形成過程中的必要元素，而維生素D可以促進鈣的吸收并沉積于骨骼。由于鈣和維生素D的攝入不足，GC又可以造成鈣的吸收不良，所以作為GIOP的基礎治療，所有計劃應用GC治療時間＞3個月的患者 （無論是否出現(xiàn)骨量下降或骨質疏松），每天需要口服補充1000～1500mg元素鈣和800IU維生素D。但若攝入＞2000mg/d的元素鈣或2000IU/d的維生素D則有高血鈣和高尿鈣的風險。但有研究認為，鈣劑和維生素D雖然能夠維持甚至是提高BMD，但不能降低髖部骨折的風險[14]。

4.2.2 雙磷酸鹽藥物

雙磷酸鹽藥物減少GC對骨骼影響的機制現(xiàn)在尚未完全研究清楚。盡管如此，依然有很多開放性且隨機對照臨床研究表明，雙磷酸鹽藥物（阿侖磷酸鈉、依替膦酸鈉等）可以增加或保持腰椎、股骨的骨密度，減少骨折發(fā)生的風險。針對個體而言，并非所有應用雙磷酸鹽藥物的患者骨密度都可以上升，但是仍有回顧性分析表明，即使骨密度沒有顯著增加，骨折的風險依然有所下降[15]。但停用雙磷酸鹽藥物后會很快出現(xiàn)骨量的丟失，沒有長時間持續(xù)保護作用[16]。在GIOP診療指南中提出患者出現(xiàn)骨量下降（T Score＜-1）均應給予抗骨質疏松藥物包括雙磷酸鹽類藥物、甲狀旁腺激素或降鈣素等藥物治療。

4.2.2.1 阿侖磷酸鈉

研究證實阿侖膦酸鈉可有效治療GIOP。一項包括201名風濕病患者的隨機對照研究，證明阿侖磷酸鈉可以有效提高腰椎BMD、減少腰椎新發(fā)骨折的風險。201例患者口服醋酸潑尼松7.5mg/d，隨機分組服用阿侖磷酸鈉10mg/d或阿法骨化醇1μg/d?；颊叩钠骄挲g為61歲，在GC研究開始時BMD正常 （DXA測量腰椎及全髖TScore＞-1.0）。在18個月后，阿侖磷酸鈉組腰椎BMD增加2.1%，3例患者出現(xiàn)新發(fā)生的脊椎骨折；阿法骨化醇組腰椎BMD減少1.9%，13例患者出現(xiàn)新發(fā)生的脊椎骨折[17]。在最近的一項針對服用GC導致的骨量下降的隨機雙盲安慰劑對照臨床實驗中，阿侖膦酸鈉再次顯示了它的治療作用：共有173例患者參與實驗，行骨密度檢查，留取治療前基線，后均給予1000mg/d的鈣和400IU/日維生素D常規(guī)治療。其中114例給予阿侖膦酸鈉70mg每周1次治療，另外59例給予安慰劑，試驗終點為12個月。12個月后復測骨密度，結果顯示，阿侖膦酸鈉治療組脊柱骨密度增加2.45%，股骨大轉子增加1.27%，全髖骨密度增加0.75%，全身增加1.70%，較安慰劑組均有顯著統(tǒng)計學差異[18]。

4.2.2.2 唑來膦酸鈉

一項隨機雙盲陽性藥物研究中，唑來膦酸鈉保護骨量的作用得到了體現(xiàn)。研究對象均為接受GC治療的患者，無論是治療時間＜3個月或是＞3個月的患者，每年靜脈注射5mg唑來膦酸鈉對比每日應用阿侖磷酸鈉在保護脊柱和股骨骨密度方面沒有顯著差異。在完成1年治療后771例患者僅8例出現(xiàn)新發(fā)骨折，與對照組沒有明顯差異。而且在其它實驗中得到了能夠有效地減少髖部骨折的風險。應用此藥對于無法耐受口服雙磷酸鹽藥物，或患有胃腸道疾病的患者中可以推薦使用[19]。

4.2.2.3 伊班膦酸鈉

雖然目前沒有將伊班膦酸鈉作為GIOP患者的首選藥物，但仍有證據(jù)證實其對于長期GC治療患者BMD的良好作用。115例骨質疏松（T Score＜-2.5）的GIOP患者隨機分組，分別給予鈣劑500mg/d和阿法骨化醇1μg/d或鈣劑500mg/d和伊班膦酸鈉2mg/季度靜脈注射。3年后伊班膦酸鈉組腰椎BMD較對照組明顯升高（7.2%～13.3%）；股骨頸BMD亦有升高（2.8%～5.2%）；但在 3年中有18例患者出現(xiàn)脊椎骨折，29例患者出現(xiàn)其它部位骨折，與對照組無明顯差異[20]。所以伊班膦酸鈉能否降低GIOP患者骨折的風險還有待研究。

4.2.3 甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）在 2002 年作為一個新藥被FDA批準用于治療伴有骨折高風險因素的男性和絕經(jīng)后女性骨質疏松癥，最近對于治療GIOP也有了相關的實驗證據(jù)。長期口服GC藥物，并接受40μg/d PTH治療的患者中，1年后脊柱的骨密度有了明顯的上升，即使是不規(guī)律的應用也起到了增加骨密度的效果。并且對于髖部的骨密度也有小幅的上升作用。另一項為期1年半，隨機雙盲陽性藥（阿侖磷酸鈉）對照研究中發(fā)現(xiàn)，對于GIOP患者（包括絕經(jīng)前女性、絕經(jīng)后女性及男性），每日應用PTH 20μg組比每日口服阿侖膦酸鈉10mg組在增加脊柱和髖部骨密度方面更顯著。在減少骨折這方面該研究沒有設立研究終點，但是在研究過程中，阿侖磷酸鈉組有10例患者發(fā)生新發(fā)脊柱的骨折而PTH組僅有1例[21]。最近的一項時間長達3年的研究中證實，經(jīng)PTH治療GIOP較阿侖磷酸鈉治療增加了脊柱和髖部的骨密度，但并沒有減少骨折的發(fā)生[22]。

PTH同樣也有良好的耐受性，僅有很少的副作用比如頭痛，且最長的應用時間為3年。在選擇用藥時應注意的是，PTH不能應用于5年內有明確的惡性腫瘤證據(jù)的患者。但是由于PTH價格較雙磷酸鹽藥物昂貴，也沒有有力證據(jù)證實較雙磷酸鹽減少骨折，所以現(xiàn)在雙磷酸鹽藥物仍為各種指南中被推薦治療GIOP第一線藥物。

4.2.4 狄諾賽麥（denosumab）

RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)在骨形成和骨重吸收方面的重要作用在正常的骨轉換和一系列骨破壞疾病包括骨質疏松、Paget骨病、類風濕關節(jié)炎中已經(jīng)得到了證實[23]。狄諾賽麥作為全人源性RANKL單克隆抗體，可以與RANKL特異性結合，抑制RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)的活性，從而達到減少骨破壞的作用[24]。

在一項包括了1180名絕經(jīng)后骨量減低或骨質疏松（脊柱或全髖部骨密度T值≤-2.0）的女性的雙盲陽性藥物（阿侖磷酸鈉）對照研究中證實，狄諾賽麥60mg每6個月應用1次，1年后可以有效地提高全髖骨密度 （2.6%），并且在測量的所有部位BMD均有所提高：脊柱（1.1%），股骨頸（0.6%）、股骨大轉子（1.0%）及橈骨 1/3 處（0.6%）[25]。但是該研究沒有提供狄諾賽麥降低骨折發(fā)生風險的數(shù)據(jù)。而另一個針對227例類風濕關節(jié)炎患者的研究中，有71例患者應用狄諾賽麥60mg/6個月，72例患者應用狄諾賽麥180mg/6個月，75例患者應用安慰劑/6個月，治療時間1年。在6個月時應用狄諾賽麥180mg的患者經(jīng)MRI檢查骨侵蝕指標較安慰劑組已有明顯差異，在12個月時應用狄諾賽麥的患者較安慰劑組均有明顯差異[26]。

狄諾賽麥目前看來具有較好的安全性[23],原因在于其可以特異性地結合RANKL系統(tǒng)而對TNF-α，TNF-β等其他炎性因子不產(chǎn)生作用，不會降低人體免疫反應，亦沒有在應用過程中出現(xiàn)骨壞死等嚴重不良反應的報道。但其上市時間較短，安全性仍需要進一步觀察。對于GIOP患者尚未有研究證明其作用，所以其能否治療GIOP患者并可以有效降低骨折風險仍然不能肯定。

4.2.5 降鈣素

降鈣素對于GIOP患者腰椎BMD可能沒有改善作用。Adachi等研究發(fā)現(xiàn)降鈣素治療組與安慰劑組在1年后腰椎BMD均有下降（分別為1.3%和5%），2組之間沒有統(tǒng)計學意義[27]。雖然有一些研究證實在其它疾病中（如腎臟疾?。┙碘}素可以提高患者BMD，但是對于GIOP患者來說降鈣素對BMD的改善作用差，也沒有降低骨折風險的作用。

綜上所述，GIOP沒有得到臨床醫(yī)師及患者的重視。GIOP的發(fā)病率在長期應用GC的患者中較高，預防、早期診斷和治療率均很低。應向臨床醫(yī)師及患者普及GIOP的知識，加強患者教育，并篩查骨折高風險人群，積極應用雙磷酸鹽等抗骨質疏松藥物進行預防及治療，避免骨折的發(fā)生，改善患者的預后及生存質量。

[1]Albrecht W，Isenegger P，Buergi E，et al.Glucocorticosteroidinduced spinal osteoporosis：scientific update on pathophysiology and treatment[J].Eur Spine，2006，15：1035-1049.

[2]Kenneth G，Saag K.Glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Endocrinol Metab Clin N Am，2003，32：135-157.

[3]Gourlay M，F(xiàn)ranceschini N，Sheyn Y.Prevention and treatment strategies for glucocorticoid-induced osteoporotic fractures[J].Clin Rheumatol，2007，26：144-153.

[4]Dana B，Nguyen D，Nguyen PhD，et al.Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women[J].JAMA，2009，301：513-521.

[5]Sadat A，Abdulmohsen H，Badar A，et al.Osteoporosis prophylaxis in patients receiving chronic glucocorticoid therapy[J].Rheumatol，2010，6：82-88.

[6]Fili S，Karalaki M，Schaller B.Therapeutic implications of osteoprotegerin[J].Cancer Cell Int，2009，9：26-31.

[7]Yuzaburo I，Naok S，Shuichi S，et al.Efficacy of intravenous alendronate for the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in children with autoimmune diseases[J].Clin Rheumatol，2008，27：909-912.

[8]Yuen W，Kwok C，Qin L.Characteristics of age-related changes in bone compared between male and female reference chinese populations in hong kong：a PQCT study[J].Bone Miner Metabo，2010，15：42-44.

[9]Chiodini I，F(xiàn)rancucci M，Scillitani A.Decsitometry in glucocorticoid -induced osteoporosis [J].Endocrinol Invest，2008，31：33-37.

[10]ChiodiniI，Torlontano M，Carnevale V，etal.Skeletalinvolvement in adult patients with endogenous hypercortisolism[J].Endocrinol Invest，2008，31：267-276.

[11]Shery V，Sunny L.Diagnosis and management of osteoporosis in the older senior[J].Clin Interv Aging，2009，4：121-136.

[12]Nielsen D，Ryg J，Knold B，et al.Patient education in groups increasesknowledge ofosteoporosis and adherence to treatment：A two-year randomized controlled trial[J].Patient Educ Couns，2010，16：11-16.

[13]Sheryl V，Sunny L.Diagnosis and management of osteoporosis in the older senior[J].Clin Interv Aging，2009，4：121-136.

[14]Curtis R，Saag K.Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Current Osteoporosis Reports，2007，5：14-21.

[15]Sebba I.Significance of a decline in bone mineral density while receiving oral bisphosphonate treatment[J].Clin Ther，2008，30：443-452.

[16]Ing-Lorenzini K，Desmeules J，Plachta O，et al.Low-energy femoral fractures associated with the long-term use of bisphosphonates：a case series from a Swiss university hospital[J].Drug Saf，2009，32：775-785.

[17]De Nijs N，Jacobs W，Lems F，et al.Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis[J].N Engl J Med，2006，355：675-684.

[18]Stoch A，Saag K，Greenwald M，et al.Once-weekly oral alendronate 70mg in patients with glucocorticoid-induced bone loss：a 12-month randomized，placebo-controlled clinical trial[J].Rheumatol，2009，36：1705-1714.

[19]Reid M，Devogelaer P，Saag K，et al.Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis （HORIZON）：a multicentre，double-blind，double-dummy，randomised controlled trial[J].Lancet，2009，373：1253-1263.

[20]Ringe D，Dorst A，F(xiàn)aber H，et al.Intermittent intravenous ibandronate injections reduce vertebral fracture risk in corticosteroid-induced osteoporosis：results from a long-term comparative study[J].Osteoporos Int，2003，14：801-807.

[21]Saag K，Shane E，Boonen S，etal.Teriparatide oralendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis[J].N Engl J Med，2007，357：2028-2039.

[22]Saag K，Zanchetta R，Devogelaer P，et al.Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis：thirty-six-month results of a randomized，double-blind，controlled trial [J].Arthritis Rheum，2009，60：3346-3355.

[23]Kearns E.Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease[J].Endocr Rev，2008，29：155-192.

[24]Piet G.Emerging treatments for postmenopausal osteoporosis-focus on denosumab[J].Clin Interv Aging，2009，4：241-250.

[25]Brown P，Prince L，Deal C，et al.Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass：a randomized，blinded，phase 3 trial[J].Bone Miner Res，2009，24：153-161.

[26]Cohen B，Dore K，Lane E，et al.Denosumab treatment effects on structural damage，bone mineral density，and bone turnover in rheumatoid arthritis：a twelve-month，multicenter， randomized，double-blind，placebo-controlled，phase II clinical trial[J].Arthritis Rheum，2008，58：1299-1309.

[27]Adachi D,Bensen G,Bell J,et al.Salmon calcitonin nasal spray in the prevention of corticosteroid-induced osteoporosis[J].Rheumetol,1997，36：255-257.

R59

A

1001-0025（2010）05-0307-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2010.05.017

吳 琨（1986-），女，碩士研究生。

2010-06-29

2010-08-16