藥物警戒快訊

英國警告非那雄胺致男性乳癌風險

近期，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）向醫(yī)療衛(wèi)生人員和公眾發(fā)布了一份關(guān)于對含非那雄胺藥品引起男性乳癌風險的評估報告。

非那雄胺5mg片劑1992年在英國經(jīng)許可上市，商品名為Proscar，用于治療男性良性前列腺增生（BPH）。非那雄胺1mg片劑1999年在英國經(jīng)許可上市，商品名為Propecia，用于治療男子雄激素源性禿發(fā)。

全球共收到50份有關(guān)使用Proscar的男性乳癌病例報告以及3份有關(guān)Propecia的病例報告。大多數(shù)關(guān)于Proscar的報告中乳癌發(fā)生在開始治療的五年內(nèi)。盡管在臨床試驗中，服用非那雄胺5 mg片劑的患者發(fā)生男性乳癌的總體概率和沒有服用非那雄胺的患者組相比并無明顯統(tǒng)計學差異（每100 000病人年7.8例vs每100 000病人年3.8例；P=0.328），但這些試驗數(shù)據(jù)表明了使用過非那雄胺的患者比未使用的患者發(fā)生男性乳癌的幾率更大。

盡管男性乳癌尚未在非那雄胺產(chǎn)品信息的不良反應(yīng)中列出，但個例病例報告和文獻中的數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示非那雄胺與男性乳癌相關(guān)。為評估這一風險，MHRA對相關(guān)證據(jù)進行了審查，審查內(nèi)容包括臨床試驗數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)病例報告以及對非那雄胺作用機制的討論。

使用含非那雄胺藥品的患者如發(fā)現(xiàn)乳腺組織異常（如腫塊、疼痛或乳頭溢液）應(yīng)立刻向醫(yī)生報告，因為這些可能是嚴重病癥（如乳癌）的征兆。

根據(jù)評估結(jié)果，評估委員會建議在所有含非那雄胺的藥品信息中添加有關(guān)乳癌的風險警告。Proscar和Propecia的藥品特性概要（SPCs）和患者信息單（PIL）中將添加以下關(guān)于男性乳癌的風險警告：

藥品特性概要（SPCs）

非那雄胺5 mg片劑（Proscar）：

特別警告和注意事項/男性乳腺癌：在臨床試驗和藥品上市期間，已收到關(guān)于男性患者使用非那雄胺5 mg片劑出現(xiàn)乳癌的報告。醫(yī)師應(yīng)囑咐患者在發(fā)現(xiàn)乳腺組織發(fā)生異常時（如出現(xiàn)腫塊、疼痛、乳房發(fā)育或乳頭溢液）立刻報告。

不良反應(yīng)：此外，非那雄胺在臨床試驗和上市使用期間還接到了以下不良反應(yīng)報告：男性乳癌。非那雄胺1 mg片劑（Propecia）：

特別警告和注意事項：在藥品上市期間已收到關(guān)于男性患者使用非那雄胺1mg片劑出現(xiàn)乳癌的報告。醫(yī)師應(yīng)囑咐患者在發(fā)現(xiàn)乳腺組織發(fā)生異常時（如出現(xiàn)腫塊、疼痛、乳房發(fā)育或乳頭溢液）立刻報告。

不良反應(yīng)：此外，在非那雄胺上市使用期間還接到了以下不良反應(yīng)報告：停止使用Propecia治療后出現(xiàn)持續(xù)性勃起功能障礙；男性乳癌。

患者信息單（PIL）

可能發(fā)生的副作用：如發(fā)現(xiàn)乳腺組織異常（如出現(xiàn)腫塊、疼痛、乳房發(fā)育或乳頭溢液）應(yīng)立刻向醫(yī)生報告，因為這些可能是嚴重病癥（如乳癌）的征兆。

（英國MHRA網(wǎng)站）

英國建議環(huán)孢素必須按商品名稱處方和分發(fā)

英國藥品與健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在新一期的《藥物安全更新》刊物中建議患者應(yīng)固定使用一種商品名的環(huán)孢素，同時環(huán)孢素也應(yīng)按商品名稱處方和分發(fā)，避免無意的更換使用。在未受到密切監(jiān)測的情況下更換使用不同的制劑會引起生物利用度的重要變化，因此所有含環(huán)孢素藥品僅在密切監(jiān)測時方可交替使用。

環(huán)孢素是一種治療指數(shù)狹窄的藥物，對劑量要求嚴格，適用于預(yù)防和治療移植排斥反應(yīng)、銀屑病、過敏性皮膚炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和腎病綜合征。已有的商品名有Neoral（口服液或軟膠囊）和Sandimmun（口服液、注射用濃溶液或軟膠囊）。按照《英國國家處方集》的建議，Sandimmun口服劑僅限用于不能使用另一商品名的環(huán)孢素口服劑替代的特殊患者。膠囊和口服劑應(yīng)一天給藥2次，所有藥品的使用劑量均須根據(jù)患者的體重來確定。

一些新的環(huán)孢素產(chǎn)品已經(jīng)在英國獲得了上市許可。這些新產(chǎn)品的生物等效性以Neoral為參考，用于對健康志愿者的研究中。然而，由于藥品的嚴格劑量限制，即使生物利用度存在很小的差別也會影響固定使用某一商品名或制劑的患者的環(huán)孢素血藥濃度，這一差別可能會引起器官的排斥。因此，在英國獲準上市的新環(huán)孢素產(chǎn)品已被批準使用另一專門的商品名。

處方人員、藥劑師和患者應(yīng)充分留意所處方的藥品商品名。不同商品名的環(huán)孢素在未受到密切治療監(jiān)測的情況下不得交替使用。所有含環(huán)孢素的產(chǎn)品應(yīng)按照商品名稱進行處方，以將更換使用不同商品名的產(chǎn)品風險降至最低。

對醫(yī)護人員的建議：

● 環(huán)孢素是一種治療指數(shù)狹窄的嚴格劑量藥物；

● 應(yīng)注意讓患者使用某一固定商品名稱的環(huán)孢素，并確保向患者處方和分發(fā)同一商品名稱的藥品；

● 當患者不得不更換使用另一種商品名的環(huán)孢素時，應(yīng)密切監(jiān)控患者的藥物副作用、血藥濃度和移植器官的功能。

美國FDA警告去羥肌苷引發(fā)非肝硬化性門靜脈高壓癥

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）向?qū)I(yè)醫(yī)護人員和患者發(fā)布關(guān)于使用去羥肌苷（Videx/Videx EC）出現(xiàn)非肝硬化性門靜脈高壓癥的警訊。這是一種罕見但嚴重的肝功能紊亂性疾病。當血液通過肝臟內(nèi)主要靜脈（門靜脈）時流速過慢會出現(xiàn)門靜脈高壓，使得胃腸系統(tǒng)中食管內(nèi)靜脈嚴重擴張（靜脈曲張）。由于這些食管內(nèi)靜脈很薄，門靜脈血壓過高會引起食管內(nèi)靜脈破裂，從而導(dǎo)致嚴重出血，甚至出現(xiàn)一些死亡病例。

去羥肌苷用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，Videx是第一種經(jīng)批準上市的去羥肌苷藥物，Videx EC是Videx的一種緩釋劑型。FDA認為去羥肌苷對于HIV感染患者的臨床效益還是大于其風險的，但醫(yī)生和患者必須依據(jù)個人情況決定是否使用該藥。

患者須了解的其他信息：

● 去羥肌苷是一種與其他藥品聯(lián)合治療HIV感染的處方藥；

● 去羥肌苷可抑制HIV病毒生長，屬于核苷類似物；

● 去羥肌苷有助于維持體內(nèi)CD4細胞的供應(yīng)，CD4是抵抗HIV和其他感染的一種重要免疫細胞；

● 非肝硬化性門靜脈高壓癥是去羥肌苷使用患者出現(xiàn)的一種嚴重、罕見的不良反應(yīng)。

專業(yè)醫(yī)護人員須了解的其他信息：

● 去羥肌苷的使用可導(dǎo)致非肝硬化性門靜脈高壓癥；

● 和患者討論去羥肌苷的臨床效益和潛在風險，包括使用去羥肌苷會導(dǎo)致非肝硬化性門靜脈高壓癥的風險；

● 持續(xù)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)門靜脈血壓過高和食管靜脈曲張；

● 去羥肌苷的黑框警告中已包括了乳酸酸中毒和脂肪變性肝腫大；

去羥肌苷和其他核苷類似物、以及基脲或三唑核苷聯(lián)用可引起肝中毒。

在患者使用去羥肌苷而發(fā)生非肝硬化性門靜脈高壓癥的42例病例報告中，26例患者為男性，14例女性，2例病例未說明患者的性別；患者年齡為10～66歲；發(fā)生非肝硬化性門靜脈高壓癥之前去羥肌苷的使用時間達數(shù)月至數(shù)年不等；非肝硬化性門靜脈高壓癥已經(jīng)活組織檢查確診，且未發(fā)現(xiàn)其他明顯的誘因。

病例報告中的患者接受的醫(yī)療干預(yù)為：8例接受食管靜脈曲張結(jié)扎；3例接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)；3例接受肝移植。

42例非肝硬化性門靜脈高壓癥患者中有4例死亡。引起死亡的原因為：2例因食道靜脈擴張而導(dǎo)致出血；1例進行性肝功能衰竭；1例并發(fā)多器官衰竭、腦出血、敗血癥和乳酸酸中毒。只有接受肝移植的3名非肝硬化性門靜脈高壓癥患者得以完全康復(fù)。

雖然僅根據(jù)患者使用去羥肌苷而發(fā)生非肝硬化性門靜脈高壓癥的上市后病例報告還難以確定去羥肌苷與非肝硬化性門靜脈高壓癥之間的因果關(guān)系。但基于上述記錄翔實的病例數(shù)量，并排除門靜脈高壓癥的其他誘因（如酒精相關(guān)的肝硬化或丙型肝炎），F(xiàn)DA認為去羥肌苷與非肝硬化性門靜脈高壓癥具有相關(guān)性。由于門靜脈高壓癥（包括死于食管靜脈曲張引起出血）的嚴重性，F(xiàn)DA已經(jīng)對去羥肌苷藥品說明書中的警告和注意事項做出了修訂，以確保安全用藥。

（美國FDA網(wǎng)站）

歐盟評估抗精神病藥的靜脈血栓栓塞風險

鑒于英國藥品不良反應(yīng)報告系統(tǒng)所得到的數(shù)據(jù)以及醫(yī)學文獻所發(fā)表的信息，歐洲藥品管理局藥物警戒工作組（PhVWP）對抗精神病藥品引起靜脈血栓栓塞的風險進行了評估。PhVWP仔細評估了相關(guān)數(shù)據(jù)，包括兩類信息來源的局限性（例如缺乏隨機對照性試驗數(shù)據(jù)、所發(fā)表研究結(jié)果的不一致性）和潛在的混合因素（例如抗精神病藥使用患者通常會使用鎮(zhèn)靜劑和出現(xiàn)體重增加）。PhVWP認為不能排除抗精神病藥和靜脈血栓栓塞之間的關(guān)聯(lián)性，但也無法區(qū)分各種藥物所出現(xiàn)的不同程度的風險。

根據(jù)評估結(jié)果，PhVWP建議藥品信息中應(yīng)包括對抗精神病藥引起靜脈血栓栓塞（包括肺栓塞和深層靜脈栓塞）的病例表述，并說明在治療之前和期間應(yīng)注意識別靜脈血栓栓塞發(fā)生的風險因素，并采取適當?shù)念A(yù)防措施。

PhVWP的建議適用于以下藥物：乙酰丙嗪、氨磺必利、苯哌利多(am isulpiride)、溴哌利多（bromoperidol）、氯丙嗪、氯普噻噸、氯噻平、氯氮平、氰美馬嗪、地西拉嗪、氟哌利多、三氟噻噸(flupenthixol)、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、左美丙嗪、洛沙平、美哌隆、五氟利多(penfluridole)、哌氰嗪(pericyazine)、奮乃靜、匹莫齊特、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、丙硫噴地、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、硫必利、三氟拉嗪、齊拉西酮、佐替平和珠氯噻醇。

（EMA網(wǎng)站）

歐盟警告高劑量醋酸環(huán)丙孕酮可致腦膜瘤

鑒于一篇醫(yī)學文獻所公布的信息，歐洲藥品管理局藥物警戒工作組（PhVWP）對有關(guān)醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）和腦膜瘤之間可能存在因果關(guān)系的有效證據(jù)進行了評估，其中包括文獻資料、自發(fā)性報告、藥物流行病學研究、劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)和機理方面的考慮。

CPA對內(nèi)分泌系統(tǒng)具有抑制雄性激素的作用。10～300 mg含量的制劑可用于治療男性的嚴重性欲亢進或性欲倒錯，以及無法通過手術(shù)治療的前列腺癌。含量≤2mg的藥劑可用于治療青春痘和多毛癥。

根據(jù)目前的有效證據(jù)，PhVWP認為長期使用（例如數(shù)年）高劑量的CPA（≥25mg）可能會導(dǎo)致（多發(fā)性）腦膜瘤，但很少有證據(jù)顯示劑量≤2 mg會引起這一不良反應(yīng)。因此，PhVWP建議CPA含量≥10mg的藥品信息應(yīng)包括可能會引發(fā)腦膜瘤的風險信息，以及不得用于腦膜瘤患者或曾罹患腦膜瘤患者的禁忌證說明。腦膜瘤通常為腦部和顱骨之間組織層的一種良性腫瘤。對于含量≤2 mg的藥品來說，則沒有必要考慮對其產(chǎn)品信息作出更新。

（EMA網(wǎng)站）