離子型谷氨酸受體參與學(xué)習(xí)和記憶分子機(jī)制的研究進(jìn)展1)

李 君,高維娟

學(xué)習(xí)和記憶是腦的高級(jí)功能,是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的生理過(guò)程,目前認(rèn)為學(xué)習(xí)記憶機(jī)制是突觸傳遞效能的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(Longterm potentiation,LTP),被認(rèn)為是學(xué)習(xí)與記憶的一個(gè)細(xì)胞模型[1]。LTP的形成與突觸前遞質(zhì)的釋放、突觸后相關(guān)受體通道以及各種蛋白激酶、逆行信使、即早基因等密切相關(guān)。谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),主要在谷氨酸受體的介導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)其在腦內(nèi)的眾多功能。谷氨酸受體被激活后除參與快速的興奮性突觸傳遞外,還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、突觸的可塑性、LTP和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression,LTD)以及學(xué)習(xí)和記憶等中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的生理功能[2]。本文就離子型谷氨酸受體參與學(xué)習(xí)和記憶的分子機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 離子型谷氨酸受體概念及其組成

離子型谷氨酸受體(ionotropic glutamate receptor,iGluR)為配體門控離子通道型受體,它們與離子通道耦聯(lián)形成受體通道復(fù)合物,介導(dǎo)快信號(hào)突觸傳遞。根據(jù)特異選擇性激動(dòng)劑的不同,離子型谷氨酸受體主要分為3種亞型:①N-甲基-D-門冬氨酸(N-Methy1-D-aspartic acid,NMDA)受體;②α-氨基羥甲基惡丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methy1-4-isoxazole propionic acid,AM PA)受體;③海人藻酸(kainic acid,KA)受體。NMDA受體由 NR1、NR2、NR33個(gè)亞單位,NR2亞單位又可以進(jìn)一步分為NR2A-D4 個(gè)亞型;AM PA 受體由 GluR1、GluR2、GluR3、GluR44個(gè)亞型構(gòu)成;GluR5、GluR6、GluR7和 KA1、KA2構(gòu)成了 KA 受體。

2 學(xué)習(xí)記憶的生理基礎(chǔ)

2.1 LTP的發(fā)現(xiàn)及概念 1973年,Bliss等[3]發(fā)現(xiàn)家兔海馬神經(jīng)元在短暫高頻刺激后,興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)增大,海馬突觸傳遞可在數(shù)秒內(nèi)增強(qiáng),其增強(qiáng)效果能持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)周,他們把這一現(xiàn)象稱為突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。目前普遍接受LTP是單突觸受到重復(fù)刺激或兩組突觸共同活化后產(chǎn)生的谷氨酸鹽興奮性突觸后反應(yīng)的增強(qiáng),這種突觸后反應(yīng)的增強(qiáng)可引起突觸傳遞效能的持續(xù)變化。根據(jù)LTP的持續(xù)時(shí)間將其分為早時(shí)相LTP(earlyphase LTP,E-LTP)和晚時(shí)相LTP(late phaseLTP,L-LTP),前者持續(xù)1 h～3 h,不需要合成蛋白[4];后者可持續(xù)24 h以上,需要合成新的蛋白[5]。

2.2 LTP的特征 LTP有三個(gè)基本特征,①協(xié)同性:誘導(dǎo) LTP需要很多纖維同時(shí)被激活;②聯(lián)合性:有關(guān)纖維和突觸后神經(jīng)元需要以聯(lián)合的形式一起活動(dòng);③特異性:所誘導(dǎo)的LTP對(duì)被激活的通路是特異的,在其他通路上不產(chǎn)生LTP。

2.3 LTP產(chǎn)生機(jī)制 LTP是突觸可塑性的一種模式,NMDA受體與遞質(zhì)結(jié)合后,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng),觸發(fā)神經(jīng)元內(nèi)一系列生化反應(yīng),最終改變突觸后膜的性質(zhì),建立LTP。LTP的形成一般分為誘導(dǎo)與表達(dá)兩個(gè)階段[6],LTP的誘導(dǎo)以突觸后膜成分變化為主,主要包括:①突觸后膜去極化;②NMDA受體的激活;③鈣離子內(nèi)流。其表達(dá)則是由突觸前膜和突觸后膜共同參與的過(guò)程,主要包括:①突觸前膜遞質(zhì)釋放增加;②突觸后膜受體與遞質(zhì)作用效應(yīng)增強(qiáng);③突觸形態(tài)學(xué)變化使突觸的整合效應(yīng)增強(qiáng);④逆行信使向突觸前釋放。

3 離子型谷氨酸受體與學(xué)習(xí)記憶

3.1 NMDA受體

3.1.1 NMDA受體對(duì)于學(xué)習(xí)記憶形成的機(jī)制 NMDA受體對(duì)于學(xué)習(xí)記憶的重要作用已經(jīng)得到肯定,但是其作用的機(jī)制還都主要集中在Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)途徑上。Miyamoto[7]報(bào)道,NMDA受體是一種電壓、配體雙重門控通道,既受電壓門控,也受遞質(zhì)門控,主要對(duì)Ca2+高度通透,對(duì)Na+和K+有一定的通透性。在靜息電位下,突觸前釋放的興奮型氨基酸可同時(shí)作用于NMDA受體和非NMDA受體,此時(shí)Na+和K+可通過(guò)非NMDA受體通道,但不能通過(guò)NMDA受體通道,因?yàn)殪o息水平的膜電位不能使Mg2+移開,NMDA受體因與Mg2+結(jié)合而受到阻滯,NMDA受體通道也就不能打開。而當(dāng)外界刺激信號(hào)刺激機(jī)體使得突觸后膜去極化后,堵塞通道的Mg2+就可以移開,此時(shí)興奮型氨酸與NMDA受體結(jié)合使通道打開。當(dāng)遞質(zhì)與受體結(jié)合導(dǎo)致通道開放后,Ca2+大量進(jìn)入胞內(nèi)與鈣調(diào)蛋白(CaM)結(jié)合,Ca2+/CaM復(fù)合物結(jié)合于自動(dòng)抑制序列的臨近序列,去除后者與CaMKⅡ的催化結(jié)構(gòu)域的結(jié)合,CaMKⅡThr286發(fā)生自身磷酸化而活化,活化后的CaMKⅡ變?yōu)椴灰蕾囉贑a2+/CaM的形式,并且移位于突觸后致密結(jié)構(gòu)(postsynaptic density,PSD)內(nèi)形成復(fù)合物參與NMDA受體磷酸化的調(diào)節(jié),cAMP依賴性蛋白激酶的激活等過(guò)程,從而啟動(dòng)下游一系列生化反應(yīng)包括cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)的轉(zhuǎn)錄因子磷酸化、CREB與 DNA分子上的特定區(qū)域也稱為 cAM P反應(yīng)元件(CRB)結(jié)合、基因的表達(dá)的啟動(dòng)等形成LTP產(chǎn)生學(xué)習(xí)記憶,此為學(xué)習(xí)記憶形成的經(jīng)典途徑。同時(shí)Hawkins等[8]報(bào)道,學(xué)習(xí)記憶形成時(shí)包括短時(shí)記憶和長(zhǎng)時(shí)記憶的產(chǎn)生,短時(shí)記憶的產(chǎn)生涉及3條途徑,即突觸前膜cAMP-PKA、Ca2+/CaMKⅡ途徑以及瞬時(shí)性的Ca2+內(nèi)流、K+外流;長(zhǎng)時(shí)記憶的產(chǎn)生涉及突觸前膜PKA-MAPK-CREB、PKC以及突觸后膜Ca2+/CaMKⅡ 3條途徑。但是NMDA受體對(duì)于學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)是否還有其他途徑還有待進(jìn)一步的研究。

3.1.2 NMDA受體亞單位對(duì)學(xué)習(xí)記憶的作用 NR1是NMDA受體的功能亞單位,是NMDA受體的必需組分,在腦內(nèi)各區(qū)廣泛表達(dá),通過(guò)調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流而保持神經(jīng)元正常的生理功能。選擇性敲除小鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞的NR1亞單位后,其NMDA受體誘導(dǎo)的LTP被破壞,在小鼠表現(xiàn)為空間記憶障礙[9]。最近的研究發(fā)現(xiàn),NMDA受體介導(dǎo)的信息參與皮層內(nèi)突觸結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)[10]。在皮層NR1亞單位對(duì)樹突棘的發(fā)育有重要影響,通過(guò)共聚焦顯微鏡和電鏡成像技術(shù),發(fā)現(xiàn)皮層2/3層的錐體細(xì)胞樹突棘頭部體積增大,同時(shí)突觸前的軸突終扣體積和PSD區(qū)域明顯增大,PSD厚度是反映突觸功能的活性指標(biāo),在突觸的可塑性中發(fā)揮重要的作用。皮層N R1亞單位基因敲除的小鼠,減少了NMDA受體的反應(yīng),PSD厚度變小,突觸功能活性降低,突觸傳遞效率減退,引起學(xué)習(xí)記憶能力減退。同時(shí)有報(bào)道顯示,癲癇患者學(xué)習(xí)記憶發(fā)生障礙的原因之一既是NR1mRNA表達(dá)減少所致,鉛暴露以后損傷學(xué)習(xí)記憶也和海馬區(qū)NR1mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)減少有關(guān)[11],因此,認(rèn)為NR1亞單位與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系非常密切,是學(xué)習(xí)記憶形成過(guò)程中必不可少的NM DA受體亞基。

N R2亞單位主要分布在前腦和海馬腦區(qū),是NMDA受體的調(diào)節(jié)亞單位,對(duì)NMDA受體通道功能起一個(gè)修飾作用,完整的有功能的NMDA受體必須至少要有1個(gè)NR2亞單位參與組成。Rondi-Reig等[12]發(fā)現(xiàn),由不同的NR2亞單位參與組成的NMDA受體對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的貢獻(xiàn)不一樣,其中NR2A和NR2B在學(xué)習(xí)記憶形成的過(guò)程中都有表達(dá),并且二者有著一致性的關(guān)系,即隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟NR2A的表達(dá)增加而NR2B的表達(dá)減少,NR2C的表達(dá)局限在丘腦并且是在學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生的后期才有表達(dá);與此相反,NR2D是在學(xué)習(xí)記憶形成的早期表達(dá)并且是在丘腦和下丘腦有表達(dá)。NR2B轉(zhuǎn)基因動(dòng)物表現(xiàn)為海馬LTP增強(qiáng)、海馬NMDA受體通道長(zhǎng)久開放,用NR2B選擇性拮抗劑艾芬地爾阻斷杏仁核內(nèi)的NR2B后,動(dòng)物表現(xiàn)為劑量依賴的情緒學(xué)習(xí)能力的損害。同時(shí)有報(bào)道顯示,缺血/再灌注動(dòng)物模型后期記憶功能損害是由NR2B基因表達(dá)減少所致,大鼠重復(fù)注射氯胺酮以后會(huì)使學(xué)習(xí)記憶功能受損,與此同時(shí)可以檢測(cè)到海馬內(nèi)NR2A、N R2B含量減少[13],由此可以證明NMDA受體的 NR2也是參與學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生過(guò)程中必不可少的一種亞單位。

N R3亞單位的功能目前尚不清楚,但是M adry等[14]利用Western blot方法檢測(cè)到,不管是在胚胎還是成人大腦皮質(zhì)中,NR3的含量都是非常豐富的,具有和N R1一樣的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn),因此有可能替代NR1亞基的作用,將人類N R3克隆發(fā)現(xiàn)其還有一個(gè)和胞內(nèi)SH3序列結(jié)合的聚脯氨酸位點(diǎn),由此假設(shè)NR3結(jié)合于SH3序列再構(gòu)架在特異性增強(qiáng)突觸后膜致密物(postsynaptic density,PSD-95)中,從而達(dá)到對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。但是利用不同的蛋白序列將PSD-95和NR3結(jié)合在一起,無(wú)論在體外還是體內(nèi)都無(wú)法發(fā)揮作用,因此N R3參與學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)的具體機(jī)制還是沒(méi)有得到闡述,NR3可能與NR1和NR2一起形成多聚體,參與甘氨酸的激活。

3.1.3 NM DA受體對(duì)學(xué)習(xí)記憶的雙重影響 一方面NMDA受體促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶。當(dāng)遞質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后,通過(guò)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)經(jīng)典途徑,導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生LTP生理效應(yīng),促進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶。另一方面引起學(xué)習(xí)記憶障礙。目前認(rèn)為主要機(jī)制是NMDA受體介導(dǎo)的興奮毒作用,其機(jī)制主要有兩種:①由NMDA受體過(guò)度興奮介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷,可推遲數(shù)日發(fā)生,主要與Ca2+超載有關(guān),這種遲發(fā)性損傷是谷氨酸興奮性毒性損傷的主要途徑,與海馬區(qū)細(xì)胞遲發(fā)性神經(jīng)元壞死密切相關(guān)[15];②谷氨酸超常釋放造成海馬區(qū)內(nèi)病理性LTP并造成了以后的信息傳遞障礙形成學(xué)習(xí)記憶障礙[16]。

3.2 AMPA受體 AMPA受體是由GluR1～GluR44種結(jié)構(gòu)極為相似的亞基組成的同聚性或異聚性五聚體,介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中快速的突觸傳遞。目前有關(guān)AMPA受體功能的研究大多集中在海馬的聯(lián)接上[17]。海馬LTP的形成需要通過(guò)兩條途徑強(qiáng)化AM PA受體的作用:其一,AMPA受體GluR1亞單位第831位絲氨酸在鈣離子/CaMKⅡ作用下磷酸化,使整個(gè)受體通道電導(dǎo)增加從而使量子流增大;其二,CaMKⅡ易化儲(chǔ)備的AM PA受體從胞質(zhì)動(dòng)員,插入突觸后細(xì)胞膜,從而使神經(jīng)末稍釋放的量子化谷氨酸有更多突觸后反應(yīng)位點(diǎn)。

在成年嚙齒類動(dòng)物的海馬CA1、CA2、CA3區(qū)的錐體細(xì)胞和齒狀回的顆粒細(xì)胞中,大部分AMPA受體都是GluR1/2異二聚體通道,一些是GluR2/3異二聚體通道,極少數(shù)為GluR1同二聚體通道。GluR1和GluR3敲除小鼠的學(xué)習(xí)測(cè)試顯示,是GluR1而不是 GluR3敲除導(dǎo)致了小鼠空間記憶的損害[18]。成年GluR1敲除小鼠在大部分行為模式中都是正常的[19],提示含有GluR1的AM PA受體對(duì)于規(guī)則的快速興奮性傳遞并非必需。然而,GluR1丟失可能導(dǎo)致以下?lián)p害:損害空間工作記憶;在CA1突觸外區(qū)缺乏AMPA受體;無(wú)法誘發(fā)CA3-CA1突觸的場(chǎng)LTP(field LTP)[20]。所有三種表型損害都可以通過(guò)轉(zhuǎn)基因控制的GluR1在成年GluR1敲除小鼠海馬錐體細(xì)胞中的再表達(dá)而部分恢復(fù),表明含有GluR1亞單位的AM PA受體對(duì)于空間工作記憶極為關(guān)鍵[21]。

GluR2是 AM PA受體的一種控制Ca2+滲透的關(guān)鍵亞單位。在AMPA受體的四個(gè)亞單位中,GluR2是唯一一種經(jīng)過(guò)RNA編碼后在M2區(qū)域含有精氨酸殘基的亞單位。GluR2亞單位的Q/R位置影響AMPA受體對(duì)二價(jià)陽(yáng)離子的通透性。缺乏GluR2的AMPA受體具有極高的Ca2+滲透性,表現(xiàn)出雙曲線性I/V關(guān)系,而含有GluR2的AMPA受體Ca2+不可滲透,表現(xiàn)出線性I/V關(guān)系[22]。GluR2基因敲除小鼠表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性差、探測(cè)能力低下[23],其中樞神經(jīng)系統(tǒng)最有可能被AM PA受體介導(dǎo)的Ca2+流入所誘發(fā)的長(zhǎng)時(shí)程改變所介導(dǎo)。而這些長(zhǎng)時(shí)程改變?cè)诔錾笄澳X主要神經(jīng)元條件性GluR2缺失的基因修飾小鼠中可以被探測(cè)到[24]。在前腦特異性GluR2基因敲除小鼠,盡管突觸的興奮性增加,但興奮性突觸的CA3-CA1傳遞反而減少。這些變化沒(méi)有改變CA3-CA1LTP,但海馬環(huán)路的改變影響到空間學(xué)習(xí)和記憶[24]。

3 KA受體

近年來(lái),分子生物學(xué)及藥理學(xué)技術(shù)的發(fā)展大大加快了對(duì)KA受體的研究進(jìn)程。迄今為止,已經(jīng)克隆出五種KA受體的亞型(GluR5,GluR6,GluR7,KA1,KA2),他們廣泛的分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),不僅存在于突觸前膜調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,而且存在于突觸后膜在突觸傳遞中發(fā)揮作用。由于KA受體在海馬區(qū),尤其在苔狀纖維和CA3區(qū)錐體細(xì)胞分布密集,功能特性較為典型,目前圍繞此區(qū)域有關(guān)KA受體的研究較多。

研究顯示KA受體拮抗劑LY382884可選擇性阻斷海馬CA3區(qū)的突觸前KA受體,進(jìn)而阻礙苔蘚纖維LTP的產(chǎn)生,可能與KA受體易化谷氨酸釋放有關(guān)[25],在不影響 AMPA和NMDA受體的情況下,發(fā)現(xiàn)KA受體拮抗劑LY382884對(duì)NMDA受體依賴性LTP無(wú)效,但可阻斷苔蘚纖維非NMDA受體依賴性LTP,說(shuō)明KA受體作為突觸傳遞LTP的觸發(fā)點(diǎn),對(duì)LTP的形成起促進(jìn)作用。

GluR5基因敲除小鼠的海馬腦片突觸生理功能并無(wú)異常,興奮性突觸后電流(excitatory postsynaptic current,EPSC)也無(wú)改變;GluR6基因敲除小鼠的苔蘚纖維LTP顯著減弱并且EPSC完全喪失,證明GluR6亞單位是KA受體的關(guān)鍵亞單位,其表達(dá)增強(qiáng)對(duì)學(xué)習(xí)記憶有促進(jìn)作用。KA2亞單位是苔蘚纖維突觸前和突觸后KA受體功能的重要決定因子。KA2基因突變小鼠的苔蘚纖維突觸前和突觸后KA受體功能均發(fā)生改變。突觸前KA受體對(duì)外源性激動(dòng)劑的親和力下降,突觸后由低濃度KA刺激產(chǎn)生的EPSC幅度未增大,且EPSC的半衰期縮短[26],可能與KA受體抑制谷氨酸釋放有關(guān),其對(duì)學(xué)習(xí)記憶的分子作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

離子型谷氨酸受體通過(guò)影響LTP的誘導(dǎo)和維持從而發(fā)揮對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的調(diào)節(jié)作用,但是離子型谷氨酸受體對(duì)于學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)的具體的機(jī)制還存在一些疑惑:①離子型谷氨酸受體除了在突觸后參與學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)外,在突觸前是否有調(diào)節(jié)作用及其作用的方式怎樣尚未明確;②NMDA受體在突觸后的作用除了通過(guò)Ca2+-Ca2+/CaMKⅡ、cAM P依賴性蛋白激酶-生化反應(yīng)途徑外是否還有其他途徑,還有待進(jìn)一步研究。

[1]Lynch M A.Long-term potentiation and memory[J].Phy siol Rev,2004,84(1):87-136.

[2]Meldrum BS.Glutamate as a neurotransmitter in the brain:Review of physiology and pathology[J].Journal of Nutrition,2000,130:1007-1015.

[3]Bliss TV,Lomo T.Long-lasting potentiation of sy naptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path[J].J Physiol,1973,232(2):331-356.

[4]Pita-Almenar JD,Collado MS,Colbert CM,et al.Different mechanisms exist for the plasticity of glutamate reuptake during early long-term potentiation(LT P)and late LTP[J].Neurosci,2006,26(41):10461-10471.

[5]Pang PT,Lu B.Regulation of late-phase LTP and long-term memory in normal and aging hippocampus:Role of secreted proteins tPA and BDNF[J].Ageing Res Rev,2004,3(4):407-430.

[6]Sackto r TC.PKMzeta,LTP maintenance,and the dynamic molecular biology of memory storage[J].Prog Brain Res,2008,169:27-40.

[7]Miyamoto E.Molecularmechanism of neuronal plasticity:Inductionand maintenance of long-term potentiation in the hippocampus[J].J Pharmacol Sci,2006,100(5):433-442.

[8]Hawkins RD,Kandel ER,Bailey CH,et al.Molecular mechanisms of memory storage in aplysia[J].Biol Bull,2006,210(3):174-191.

[9]Niewoehner B,Single FN,Hvalby Q,et al.Impaired spatial working memory but spared spatial reference memory following functional loss of NMDA receptors in the dentate gyrus[J].Eur J Neurosci,2007,25(3):837-846.

[10]Ultanir SK,Kim JE,Hall BJ,et al.Regulation of spine morphology and spine density by NMDA receptor signaling in vivo[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(49):19553-19558.

[11]Rogawski MA.Common pathophysiologic mechanismsin migraine and epilepsy[J].A rch Neurol,2008,65(6):709-714.

[12]Rondi-Reig L,Petit GH,T obin C,et al.Impaired sequential egocentric and allocentric memories in forebrain-specific-NMDA receptor knock-outmice during a new task dissociating strategies of navigation[J].J Neurosci,2006,26(15):4071-4081.

[13]Chen Q,He S,Hu XL,et al.Differential roles of NR2A-andNR2B-containing NMDA receptors in activity-dependent brainderived neurotrophic factor gene regulation and limbic epilep to genesis[J].J Neurosci,2007,27(3):542-552.

[14]M adry C,Mesic I,Bartholomaus I,et al.Principal role of N R3subunits in NR1/NR3excitatory glycine receptor function[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,354(1):102-108.

[15]Nakanishi N,Tu S,Shin Y,et al.Neuroprotection by the NR3A subunit of the NMDA receptor[J].Neurosci,2009,29(16):5260-5265.

[16]Edwards FA.Anatomy and electrophy siology of fast central synapses lead to a structural model for long-term potentiation[J].Phy siol Rev,1995,75(4):759-787.

[17]Kessels HW,Malinow R.Synaptic AMPA receptor plasticity and behavior[J].Neuron,2009,61(3):340-350.

[18]Sanchis-Segura C,Borchardt T,Vengeliene V,et al.Involvement of the AMPA receptor GluR-C subunit in alcohol-seeking behavior and relapse[J].J Neurosci,2006,26(4):1231-1238.

[19]Bannerman DM,Deacon RM,Brady S,et al.A comparison of GluR-A-deficient and wild-typemice on a test battery assessing sensorimotor,affective,and cognitive behaviors[J].Behav Neurosci,2004,118(3):643-647.

[20]Andrásfalvy BK,Smith M A,Borchardt T,et al.Impaired regulation of synaptic strength in hippocampal neurons from GluR1-deficient mice[J].J Phy siol,2003,552(pt1):35-45.

[21]Schmitt WB,Sprengel R,Mack V,et al.Restoration of spatial wo rking memory by genetic rescue of GluR-A-deficient mice[J].Nat Neurosci,2005,8(3):270-272.

[22]Liu SJ,Zukin RS.Ca2+-permeable AMPA receptors in synaptic plasticity and neuronal death[J].T rends Neurosci,2007,30(3):126-134.

[23]Shimshek DR,Bus T,Kim J,et al.Enhanced odor discrimination and impaired olfactory memory by spatially controlled switch of AMPA receptors[J].Plos Biol,2005,3(11):e354.

[24]Shimshek DR,Jensen V,Celikel T,et al.Forebrain-specific glutamate receptor B deletion impairs spatial memory but not hippocampal field long-term potentiation[J].J Neurosci,2006,26(33):8428-8440.

[25]Lauri SE,Segerstrale M,Vesikansa A,et al.Endogenous activation of kainate receptors regulates glutamate release and network activity in the developing hippocampus[J].J Neurosci,2005,25(18):4473-4484.

[26]Negrete-Diaz JV,Sihra TS,Delgado-Garcia JM,et al.Kainate receptor-mediated presy naptic inhibition converges with presynaptic inhibition mediated by GroupⅡmGluRs and long-term depression at the hippocampal mossy fiber-CA3 synapse[J].J Neural T ransm,2007,114(11):1425-1431.