• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    甘草次酸抗實(shí)驗(yàn)性心律失常及機(jī)制的研究1)

    2010-02-09 15:03:49楊繼媛吳紅金
    關(guān)鍵詞:次酸動(dòng)作電位離子通道

    楊繼媛,吳紅金

    心律失常是臨床常見的復(fù)雜而危險(xiǎn)的心血管疾病或并發(fā)癥,是造成患者死亡的重要原因之一,尤其在心肌缺血、心肌梗死或心力衰竭時(shí),心律失常的發(fā)生率、死亡率更高。因此心律失常仍然是世界范圍內(nèi)的研究熱點(diǎn)。

    東漢張仲景在《傷寒論》中提出:“傷寒脈結(jié)代,心動(dòng)悸,炙甘草湯主之”。多年來,炙甘草湯廣泛用于治療心律失常,并有一定的臨床療效[1,2]。甘草次酸是炙甘草湯君藥炙甘草的有效活性成分,近年來,國內(nèi)外學(xué)者在動(dòng)物和細(xì)胞水平進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究表明,甘草次酸具有抗炎[3,4]、調(diào)節(jié)免疫、抗肝毒[5]、抗?jié)僛6]、抗病毒[7]、抗心律失常[8,9]、抗癌[10]等多方面的藥理作用。本文就甘草次酸的抗心律失常作用及其機(jī)制做一綜述。

    1 在動(dòng)物整體水平,甘草次酸抗心律失常作用的研究

    1.1 甘草次酸可對(duì)抗烏頭堿等引起的心律失常 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,甘草次酸[9]對(duì)烏頭堿、氯化鋇、氯仿、冠狀動(dòng)脈結(jié)扎等多種原因引起的心律失常均有治療作用。

    謝世榮等[8]通過靜脈注射烏頭堿20 μ g/kg、氯化鋇2 mg/kg,結(jié)扎冠狀動(dòng)脈制作大鼠心律失常模型,同時(shí)使用氯化鈣-乙酰膽堿誘發(fā)小鼠心律失常[8]。以奎尼丁為陽性對(duì)照藥物,觀察甘草次酸的抗心律失常作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),甘草次酸可使以上四種模型引起的心律失常持續(xù)時(shí)間縮短,且治療效果優(yōu)于奎尼丁。

    烏頭堿是制作動(dòng)物心律失常模型的經(jīng)典藥物,它誘發(fā)心律失常的機(jī)制是復(fù)雜的。基礎(chǔ)研究表明,烏頭堿可改變鈉離子通道的生物物理學(xué)特性[11],阻斷該離子通道的失活態(tài),使鈉離子通道持續(xù)開放[12],INa+增大,心肌細(xì)胞持久去極化,細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加,激活鈉鈣交換體,Ca2+內(nèi)流增加;其次,烏頭堿可使心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣釋放通道(RyR2)基因和蛋白表達(dá)上升,增加細(xì)胞的肌漿網(wǎng)鈣釋放,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加[13],打破細(xì)胞內(nèi)鈣離子的動(dòng)態(tài)平衡,引起心律失常及心肌的收縮、舒張功能障礙。另外,電生理實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),烏頭堿可使大鼠心肌細(xì)胞ICa-L增加,動(dòng)作電位時(shí)程(APD)延長[14]。由此可見,甘草次酸可對(duì)抗 INa+、ICa-L增大和心肌細(xì)胞RyR2基因和蛋白表達(dá)增多,從而縮短烏頭堿引發(fā)心律失常的持續(xù)時(shí)間。

    BaCl2誘發(fā)心律失常的機(jī)制目前尚不明確,可能是通過增加心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流,提高最大舒張期去極化速率,同時(shí)增加心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流而誘發(fā)后除極和觸發(fā)活動(dòng),從而引起心律失常[15,16]。甘草次酸可減少BaCl2誘發(fā)的心律失常持續(xù)時(shí)間,因此推測(cè)其可能對(duì)心肌細(xì)胞Na+離子通道和Ca2+離子通道有抑制作用。

    冠狀動(dòng)脈結(jié)扎誘發(fā)缺血性心律失常,主要由于心肌缺血缺氧時(shí),心肌細(xì)胞能量代謝障礙,三磷腺苷(AT P)合成減少,ATP依賴的鈉鉀泵功能減弱,細(xì)胞內(nèi)失鉀,心肌細(xì)胞膜電位降低,自律性增強(qiáng)。其次,心肌缺血缺氧時(shí),細(xì)胞內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增加,細(xì)胞內(nèi)H+濃度升高,Na+/H+交換體活性增強(qiáng),使細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增高,激活逆向Na+/Ca2+交換體,引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載,誘發(fā)晚期后除極,進(jìn)而引發(fā)心律失常。另外,心肌細(xì)胞膜電位降低,可被激活的鈉離子通道減少,在動(dòng)作電位0位相,鈉離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的速率降低,動(dòng)作電位幅值減小,沖動(dòng)傳導(dǎo)減慢,甚至發(fā)生單向阻滯,進(jìn)而引起折返性心律失常[14]。甘草次酸可減少冠狀動(dòng)脈結(jié)扎誘發(fā)的缺血性心律失常,可推測(cè)其可能通過阻斷鈉通道、鈣通道、Na+/H+交換體、Na+/Ca2+交換體或其他心肌保護(hù)作用機(jī)制起到抗心律失常的作用。

    1.2 甘草次酸抗缺血再灌注性心律失常作用 甘草次酸可治療缺血和再灌注引起的各種心律失常,其機(jī)制可能與其心肌保護(hù)作用有關(guān)。朱曉衛(wèi)[16]使用缺糖缺氧和缺氧再給氧方法制備心肌細(xì)胞損傷模型,比較甘草次酸鈉對(duì)損傷組和正常組心肌細(xì)胞的作用。結(jié)果提示,甘草次酸鈉可減少缺糖缺氧和缺氧再給氧損傷造成的心肌細(xì)胞乳酸脫氫酶(LDH)外漏。蘇德淳等[17]使用缺血再灌注的大鼠模型,研究甘草次酸對(duì)大鼠缺血再灌注損傷心肌的保護(hù)作用。結(jié)果顯示,甘草次酸能降低心肌梗死面積,減少心律失常發(fā)生率,認(rèn)為甘草次酸的抗心律失常作用可能與其抑制化學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)能保持心肌電耦聯(lián)有關(guān)。葛明珠[18]研究表明,18β-甘草次酸鈉可使低壓缺氧小鼠的存活時(shí)間由12.0 min延長至15.8 min;整體耗氧率從 6.8%降至3.6%;血液pH值從7.18升至7.36(P<0.01),改善代謝性酸中毒,血氧分壓從 6.59 kPa降至5.52 kPa,增強(qiáng)組織用氧能力。Ruiz-Meana等[19]研究結(jié)果提示,缺血與再灌注期間,縫隙連接(gap junction,GJ)處于持續(xù)開放狀態(tài),可引起受損細(xì)胞內(nèi)的損傷物質(zhì)如鈣離子等擴(kuò)散至相鄰細(xì)胞,導(dǎo)致過收縮的擴(kuò)展,使心肌梗死范圍擴(kuò)大。而作為GJ解耦聯(lián)劑的甘草次酸可抑制損傷物質(zhì)通過GJ傳導(dǎo),減少鄰近細(xì)胞的壞死,縮小梗死范圍[20]。Rita Papp等[21]研究發(fā)現(xiàn),甘珀酸預(yù)處理可明顯減少缺血20 min或60 min引起的室性早搏的發(fā)生次數(shù)。甘珀酸預(yù)處理組縫隙連接滲透性和非磷酸化的Cx43水平明顯降低。缺血前縫隙連接的解耦聯(lián)是甘珀酸發(fā)揮抗心律失常作用的關(guān)鍵因素。范書英等[22]也研究發(fā)現(xiàn),甘草次酸對(duì)大鼠心肌致死性再灌注損傷具有保護(hù)作用。缺血前給予甘草次酸可明顯減輕心肌致死性再灌注損傷,表現(xiàn)為縮小心肌梗死面積、減少心肌細(xì)胞凋亡數(shù)目,但對(duì)心律失常的發(fā)生無影響。該學(xué)者隨后的研究發(fā)現(xiàn)[23],甘草次酸可明顯抑制心肌缺血30 min末GJ的開放功能,通過抑制缺血期間GJ開放,阻斷受損物質(zhì)的傳遞,減少了缺血性損傷,進(jìn)而縮小了心肌梗死面積和凋亡細(xì)胞數(shù)目,可見甘草次酸通過抑制心肌細(xì)胞GJ的開放功能發(fā)揮心肌保護(hù)作用。另外,心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí),線粒體 ATP的產(chǎn)生和貯存減少,鈉泵、鈣泵功能降低,排鈣能力下降,胞內(nèi)鈣離子增加,同時(shí)激活脂解酶造成細(xì)胞膜分解,膜結(jié)構(gòu)破壞,胞內(nèi)酶外漏。以上研究可見,心肌缺血再灌注損傷時(shí),細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高及GJ持續(xù)開放,甘草次酸可能通過對(duì)抗這些機(jī)制保護(hù)心肌進(jìn)而發(fā)揮抗心律失常作用。

    2 在細(xì)胞水平,甘草次酸對(duì)心肌細(xì)胞離子通道的影響

    2.1 甘草次酸對(duì)心肌細(xì)胞L型鈣離子通道的影響 甘草次酸對(duì)心肌細(xì)胞L型鈣離子通道的影響呈現(xiàn)出相互矛盾的研究結(jié)果,這可能與動(dòng)物種屬不同或藥物濃度差異有關(guān)。

    謝世榮等[24]觀察不同濃度甘草次酸對(duì)單一大鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道的影響。結(jié)果顯示:甘草次酸濃度分別為0.1 μ mol/L,1.0 μ mol/L、10.0 μ mo1/L 時(shí)可 劑量依賴性降低 ICa-L,使ICa-L從加入甘草次酸前的(2.30±0.29)nA分別降至(1.96±0.34)nA,(1.37±0.24)nA,(0.66±0.20)nA,與加入甘草次酸前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);0.1 μ mol/L、1.0 μ mol/L、10.0 μ mo1/L 的 甘草次酸可使 ICa-L 的 I-V 曲線上移,但峰值電壓不變。說明甘草次酸可阻滯 L型鈣通道,抑制鈣離子內(nèi)流。但仰禮真等[25]觀察甘草次酸對(duì)單個(gè)豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道的影響,研究結(jié)果提示,甘草次酸10-6mol/L可使ICa-L峰值增加22.51%,加入甘草次酸后,心肌細(xì)胞ICa-L由加藥前的(0.76±0.29)nA增加到(0.97±0.31)nA,使心肌細(xì)胞膜上L型鈣通道開放增加。周承志[26]采用血清藥理學(xué)的方法,研究炙甘草湯含藥血清對(duì)兔心肌細(xì)胞 L型鈣離子通道的影響,結(jié)果表明炙甘草湯含藥血清可抑制兔心室肌細(xì)胞ICa-L,且抑制作用呈濃度依賴性增強(qiáng)。含藥血清可使ICa-L I/V曲線明顯上移,但未改變其激活電位、峰值電位和反轉(zhuǎn)電位。

    2.2 甘草次酸對(duì)鈉離子通道的影響 Du等[27]將人類鈉通道基因Nav1.5和突變基因Nav1.5-△KPQ表達(dá)于爪蟾卵母細(xì)胞,觀察甘草次酸對(duì)Nav1.5和Nav1.5-△KPQ基因編碼的鈉電流(Peak INa)和晚鈉電流(Late INa)及通道動(dòng)力學(xué)的影響。研究結(jié)果表明,甘草次酸可使Peak INa和Late INa顯著減小,且呈濃度依賴性作用增強(qiáng)。甘草次酸可使激活曲線向去極化方向移動(dòng)+8 mV,使失活曲線向超級(jí)化方向移動(dòng)-7 mV,從而減小Na+的窗電流。此外,還可延長鈉離子通道的失活后恢復(fù)時(shí)間??梢?甘草次酸通過改變鈉離子通道的動(dòng)力學(xué)特征來減小Peak INa和Late INa,可治療細(xì)胞內(nèi)各種原因?qū)е骡c離子濃度增加而引起的心律失常。

    2.3 甘草次酸對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的影響 陳蘭英等[28]以豚鼠離體乳頭肌細(xì)胞為研究對(duì)象,采用玻璃微電極技術(shù)觀察甘草酸單銨鹽對(duì)組胺誘發(fā)的觸發(fā)活動(dòng)和動(dòng)作電位的影響。結(jié)果顯示,甘草酸單銨鹽能防治組胺(200 μ mol/L)對(duì)豚鼠離體乳頭肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程(action potential duration,APD50和APD90)的縮短,并能防治組胺誘發(fā)的觸發(fā)活動(dòng)。周承志[26]采用血清藥理學(xué)的方法,研究炙甘草湯含藥血清對(duì)兔心肌細(xì)胞電生理的影響,研究結(jié)果顯示,炙甘草湯含藥血清可延長兔心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程,且呈濃度依賴性作用增強(qiáng)。

    動(dòng)作電位是細(xì)胞膜上各種離子流綜合作用的結(jié)果,是心電活動(dòng)的基本單位。動(dòng)作電位的去極化(0位相)由鈉離子內(nèi)流形成,復(fù)極化過程(1,2,3相)與鈣離子內(nèi)流和鉀離子外流有關(guān)。甘草次酸可降低心肌細(xì)胞 APA和它可以抑制鈉離子內(nèi)流有關(guān)。而內(nèi)向電流增加和外向電流的減少均可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞APD的延長,以上研究表明,甘草次酸可延長心肌細(xì)胞APD,抑制ICa-L,推斷能抑制與復(fù)極化相關(guān)的鉀離子通道電流,包括瞬時(shí)外向鉀電流(Ito)、延遲整流鉀電流(Ik)和內(nèi)向整流鉀電流(Ik1),其具體作用尚需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

    甘草次酸可使心肌細(xì)胞APD延長,可治療由于APD縮短引起的心律失常,但單純的APD延長也可引起折返、觸發(fā)活動(dòng)等誘發(fā)的心律失常,因此,甘草次酸可能在治療心律失常的同時(shí),存在致心律失常的副反應(yīng),如何尋找甘草次酸的有效劑量及其適應(yīng)證仍然是需要研究的重要課題。

    3 結(jié)語

    目前研究表明甘草次酸可對(duì)抗烏頭堿、氯化鋇、冠狀動(dòng)脈結(jié)扎、缺血再灌注等多種原因引起的心律失常;甘草次酸對(duì)心肌細(xì)胞L型鈣離子通道電流,鈉離子通道電流都有抑制作用,可以延長心肌細(xì)胞APD,抑制動(dòng)作電位幅度(APA)。這些研究結(jié)果為揭示甘草次酸的抗心律失常作用機(jī)制提供了依據(jù),但關(guān)于甘草次酸對(duì)鉀離子通道電流的影響以及甘草次酸的致心律失常作用未見報(bào)道,如何發(fā)揮甘草次酸多靶點(diǎn)的抗心律失常作用又避免其副反應(yīng),尚需進(jìn)一步研究。

    [1]孔敬東,潘沖,張瑞,等.炙甘草湯加減治療心律失常30例臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2010,19(1):15-16.

    [2]譚運(yùn)江.加減炙甘草湯治療心悸的療效觀察58例[J].中國醫(yī)藥指南,2010,8(5):77-78.

    [3]羅曄,朱茉莉,孫曉飛,等.甘草次酸、11-脫氧甘草次酸鈉鹽的制備及抗炎作用的研究[J].實(shí)用藥物與臨床,2008,11(3):182-184.

    [4]Kao TC,Shyu MH,Yen GC.Glycyrrhizic acid and 18beta-glycyrrhetinic acid inhibit inflammation via PI3K/Akt/GSK3beta signaling and glucocorticoid receptor activation[J].J Agric Food Chem,2010,58(15):8623-8629.

    [5]Sato H,Goto W,Yamamura J,et al.T herapeutic basis of glycyrrhizin on chronic hepatitis B[J].Antiviral Research,1996,30:171-177.

    [6]張玉林.3-氧-乙酰-11-脫氧甘草次酸鋁抗大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍作用機(jī)制[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2000,17(1):5-9.

    [7]Cinatl J,M orgenstern B,Bauer G,et al.Gly cyrrhizih,an active component of liquorice roots,and replication of SARS-associated co ronavirus[J].The Lancet,2003,361(9374):2045-2046.

    [8]謝世榮,黃彩云.甘草次酸抗心律失常作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2004,23(3):140-142.

    [9]李新芳,吳勇杰,郭朝暉,等.18β-甘草次酸鈉對(duì)實(shí)驗(yàn)性心律失常的影響[J].中國中藥雜志,1992,17(3):176-178.

    [10]葛艷,范鈺,李儀奎.18β-甘草次酸抑制人結(jié)腸癌 HT 29細(xì)胞增殖的研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2008,19(1):143-144.

    [11]Wright SN.Comparison of aconitine-modified human heart(hH1)and rat skeletal(mul)muscle Na+channels:An important role for external Na+ions[J].J Physiol,2002,538:759-771.

    [12]Fu M,Wu M,Wang JF,et al.Disruption of the entracelular Ca2+homeostasis in the cardiac ex citation-contraction coupling is a crucial mechanism of arrhythmic toxicity in aconitine-induced cardiomyocytes[J].Biochemical and Biophysical Reasearch Communications,2007,354:929-936.

    [13]Sawanobori T,Hirano Y,Hiranoka M.Aconitine-induced delayed afterdepolarization in frog atrium and guinea pig papillary muscles in the presence of low cancentrations of Ca2+[J].Jpn J Phy siol,1987,37,59-79.

    [14]張?jiān)?藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)[J].北京:人民衛(wèi)生出版社,1996:68.

    [15]Reichelt W,Thomas P.Voltage-dependent potassium currents in quinea pig mueller cells show different sensitivities to blockade by barium[J].Neurosci Lett,1993,155(1):15-18.

    [16]朱曉衛(wèi).甘草次酸鈉對(duì)培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].中國藥理學(xué)報(bào),1996,12(1):74-76.

    [17]蘇德淳,常志文.心肌縫隙連接在缺血預(yù)適應(yīng)中的作用[J].山東醫(yī)藥,2006,46(13):9-11.

    [18]葛明珠.18β-甘草次酸鈉抗缺氧機(jī)理的初步探討[J].中國藥理學(xué)通報(bào),1991,7(4):297-316.

    [19]Ruiz-meana M,Garcia-Dorado D,Lane S,et al.Persistence of gap junction communication during myocardial ischemia[J].American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology,2001,280:2563-2571.

    [20]Rodriguez-sinovas A,Garcia-Dorado D,Ruiz-Meana M,et al.Protective effect of gap junction uncouplers given during hy poxia against reoxygenation injury in isolated rat heart[J].American Journal of Physiolgy:Heart and Circulatory Phy siology,2006,290:648-656.

    [21]Rita Papp,Marton Gonczi,M aria Kovacs,et al.Gap junctional uncoupling plays a trigger role in the antiarrhy thmic effect of ischamemic preconditioning[J].Cardiovascular Research,2007,74(3):396-405.

    [22]范書英,柯元南,姜紅.庚醇/甘草次酸對(duì)大鼠心肌缺氧復(fù)氧再灌注細(xì)胞凋亡的影響[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2008,22(4):223-232.

    [23]范書英,柯元南,姜紅.庚醇/甘草次酸對(duì)大鼠心肌致死性再灌注損傷的保護(hù)作用[J].國際心血管病雜志,2007,34(5):381-384.

    [24]謝世榮,宋志國.甘草次酸對(duì)大鼠心室肌細(xì)胞 L型鈣離子電流的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2005,24(8):665-667.

    [25]仰禮真,姚望,祁小燕,等.甘草次酸對(duì)豚鼠心室肌單個(gè)細(xì)胞 L型鈣通道的影響[J].中藥新藥與臨床藥理,2002,13(3):161-163.

    [26]周承志.炙甘草湯含藥血清對(duì)兔離體心肌細(xì)胞電生理的影響[D].湖北中醫(yī)學(xué)院博士論文,2005.

    [27]Du YM,Zhang SY,Wu HJ,et al.Glycyrretinic acid blocks cardiac sodium channels ex pressed in Xenopus oocytes[J].J Ethnopharmacology,2009,125:318-323.

    [28]陳蘭英,陳奇,劉榮華,等.炙甘草湯及有效成分對(duì)組胺誘發(fā)離體豚鼠乳頭肌觸發(fā)活動(dòng)及動(dòng)作電位的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2002,8(1):41-43.

    猜你喜歡
    次酸動(dòng)作電位離子通道
    電壓門控離子通道參與紫杉醇所致周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展
    蝎毒肽作為Kv1.3離子通道阻滯劑研究進(jìn)展
    超濾法測(cè)定甘草次酸脂質(zhì)體包封率
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:20:08
    甘草次酸抑制胃潰瘍大鼠胃黏膜細(xì)胞的凋亡
    中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:48
    細(xì)說動(dòng)作電位
    肉豆蔻揮發(fā)油對(duì)缺血豚鼠心室肌動(dòng)作電位及L型鈣離子通道的影響
    姜黃素—甘草次酸-PEI-PLGA納米粒的制備及工藝優(yōu)化
    甘草次酸-順鉑復(fù)合物的制備及其對(duì)人肝癌Bel-7402細(xì)胞的抗癌活性研究
    蛇床子提取液對(duì)離體蟾蜍坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位的影響
    柴胡桂枝湯對(duì)離體蟾蜍坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位的影響
    黄色成人免费大全| 在线观看免费视频日本深夜| 一a级毛片在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 99国产精品一区二区蜜桃av| 狂野欧美激情性xxxx| 免费在线观看日本一区| 成人av一区二区三区在线看| 久久香蕉国产精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品一区二区三区av网在线观看| 免费无遮挡裸体视频| 午夜福利在线在线| 舔av片在线| 女警被强在线播放| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品在线美女| 国产黄a三级三级三级人| av超薄肉色丝袜交足视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 99国产精品99久久久久| 国产三级中文精品| 国产精品九九99| 1024手机看黄色片| 久久久精品大字幕| 久久精品人妻少妇| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 老汉色∧v一级毛片| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲精华国产精华精| 人妻久久中文字幕网| 一本大道久久a久久精品| av中文乱码字幕在线| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 亚洲国产精品合色在线| 国产一区在线观看成人免费| 日韩av在线大香蕉| 国产人伦9x9x在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久9热在线精品视频| 国产精品一区二区免费欧美| 黄色 视频免费看| 天堂动漫精品| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 久久久久久久久中文| 18禁观看日本| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久午夜亚洲精品久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 男人舔奶头视频| 亚洲中文av在线| 成人av在线播放网站| 国产99久久九九免费精品| 精品国产亚洲在线| 久久香蕉国产精品| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久久久久久午夜电影| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久这里只有精品中国| 男人的好看免费观看在线视频 | 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 午夜精品久久久久久毛片777| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 久久久久久人人人人人| 极品教师在线免费播放| 久久草成人影院| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 五月伊人婷婷丁香| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产探花在线观看一区二区| 久久精品91蜜桃| 日本 av在线| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产精品九九99| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产成人欧美在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 麻豆成人av在线观看| 久久久久久人人人人人| 久久精品国产清高在天天线| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 俺也久久电影网| 精品欧美一区二区三区在线| 麻豆一二三区av精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 一级片免费观看大全| 亚洲一区高清亚洲精品| 日日夜夜操网爽| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产av不卡久久| 老鸭窝网址在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲av成人精品一区久久| 欧美精品啪啪一区二区三区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 久久久国产欧美日韩av| 国产午夜精品久久久久久| 高清毛片免费观看视频网站| 99久久综合精品五月天人人| 亚洲av片天天在线观看| 国产精品免费视频内射| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 变态另类丝袜制服| 久久久国产精品麻豆| 麻豆国产97在线/欧美 | 十八禁人妻一区二区| av福利片在线| 好男人在线观看高清免费视频| 免费看十八禁软件| 精品无人区乱码1区二区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲av成人一区二区三| 性欧美人与动物交配| 欧美一级a爱片免费观看看 | 亚洲av第一区精品v没综合| 精品熟女少妇八av免费久了| 91大片在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 日本五十路高清| 亚洲九九香蕉| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 免费高清视频大片| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品1区2区在线观看.| 岛国视频午夜一区免费看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产精品野战在线观看| 午夜a级毛片| 给我免费播放毛片高清在线观看| 在线观看舔阴道视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久 成人 亚洲| 村上凉子中文字幕在线| 久久久久九九精品影院| 精品高清国产在线一区| 美女午夜性视频免费| 日韩高清综合在线| 91在线观看av| 99热只有精品国产| 久久久国产成人精品二区| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲无线在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 12—13女人毛片做爰片一| 俄罗斯特黄特色一大片| 最近最新中文字幕大全电影3| 人妻夜夜爽99麻豆av| 俄罗斯特黄特色一大片| 91老司机精品| 精华霜和精华液先用哪个| 国模一区二区三区四区视频 | 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久久国产欧美日韩av| 最近最新免费中文字幕在线| 日本一本二区三区精品| 精品一区二区三区视频在线观看免费| or卡值多少钱| 亚洲avbb在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 岛国在线免费视频观看| 中文字幕高清在线视频| 国产私拍福利视频在线观看| 国产日本99.免费观看| 老司机在亚洲福利影院| 90打野战视频偷拍视频| 制服人妻中文乱码| 精品久久久久久,| 免费看十八禁软件| 国产免费男女视频| 国产一区二区在线av高清观看| 国产区一区二久久| 老司机靠b影院| 国产亚洲精品久久久久5区| www.熟女人妻精品国产| 日韩欧美精品v在线| 午夜福利在线观看吧| 日日夜夜操网爽| 99re在线观看精品视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲一区中文字幕在线| videosex国产| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 午夜福利欧美成人| 三级毛片av免费| 国产精品99久久99久久久不卡| 床上黄色一级片| 国产v大片淫在线免费观看| 国产视频一区二区在线看| 久久久国产精品麻豆| 国产精品 欧美亚洲| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲av第一区精品v没综合| 黑人欧美特级aaaaaa片| 一a级毛片在线观看| av福利片在线| 一区二区三区激情视频| 亚洲av熟女| 亚洲 欧美一区二区三区| 在线视频色国产色| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲中文av在线| 日本在线视频免费播放| 在线视频色国产色| 久久这里只有精品19| 老司机在亚洲福利影院| 免费观看人在逋| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 1024手机看黄色片| 在线观看免费视频日本深夜| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 操出白浆在线播放| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 欧美高清成人免费视频www| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲精华国产精华精| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲专区中文字幕在线| 丝袜美腿诱惑在线| 一进一出抽搐动态| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 舔av片在线| 久久人妻av系列| 亚洲成人中文字幕在线播放| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 九九热线精品视视频播放| 国产精品永久免费网站| 美女大奶头视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产午夜福利久久久久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 免费在线观看日本一区| 欧美黄色片欧美黄色片| 精品久久久久久成人av| 亚洲自拍偷在线| 精品欧美国产一区二区三| 曰老女人黄片| 欧美日韩乱码在线| 在线观看舔阴道视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产真人三级小视频在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 岛国在线观看网站| 久久中文字幕一级| 脱女人内裤的视频| 久久中文看片网| 精品欧美一区二区三区在线| 午夜影院日韩av| 制服诱惑二区| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产伦人伦偷精品视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产1区2区3区精品| 动漫黄色视频在线观看| 欧美在线一区亚洲| 国产精品乱码一区二三区的特点| av在线天堂中文字幕| 亚洲av成人精品一区久久| av在线播放免费不卡| x7x7x7水蜜桃| 国产三级中文精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品国产亚洲在线| 日本一二三区视频观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产精品电影一区二区三区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 最近最新中文字幕大全电影3| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲一区二区三区色噜噜| 夜夜爽天天搞| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲国产精品成人综合色| 9191精品国产免费久久| 久久久久久久午夜电影| 免费一级毛片在线播放高清视频| 天堂动漫精品| 黄色a级毛片大全视频| 一a级毛片在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲av五月六月丁香网| 99久久无色码亚洲精品果冻| 成年版毛片免费区| 一级片免费观看大全| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 香蕉av资源在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲国产精品999在线| 精品一区二区三区四区五区乱码| 999精品在线视频| 高清毛片免费观看视频网站| 在线a可以看的网站| 日本a在线网址| 黑人操中国人逼视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品一区二区三区av网在线观看| 岛国视频午夜一区免费看| 国产高清videossex| 美女午夜性视频免费| 首页视频小说图片口味搜索| 日韩欧美精品v在线| 99久久精品国产亚洲精品| 好男人电影高清在线观看| 两性夫妻黄色片| 亚洲熟女毛片儿| 日本 欧美在线| 不卡av一区二区三区| 久久久国产精品麻豆| 亚洲精品av麻豆狂野| www.999成人在线观看| www.熟女人妻精品国产| 国产91精品成人一区二区三区| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲美女黄片视频| 91麻豆av在线| 亚洲片人在线观看| www.熟女人妻精品国产| 国产91精品成人一区二区三区| 日韩欧美在线二视频| 在线观看一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 一a级毛片在线观看| 91麻豆av在线| 国产又色又爽无遮挡免费看| www.精华液| www日本黄色视频网| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产视频内射| av天堂在线播放| 三级毛片av免费| www.自偷自拍.com| 成年免费大片在线观看| 波多野结衣高清无吗| 99热6这里只有精品| 久久久久久九九精品二区国产 | 欧美又色又爽又黄视频| 国产视频内射| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲片人在线观看| 一本精品99久久精品77| 十八禁网站免费在线| 观看免费一级毛片| 国产av不卡久久| 成人一区二区视频在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 99精品在免费线老司机午夜| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲国产欧美网| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日韩欧美免费精品| 亚洲最大成人中文| 久久精品91无色码中文字幕| 久久香蕉精品热| 午夜福利视频1000在线观看| 久久婷婷成人综合色麻豆| 好男人在线观看高清免费视频| 身体一侧抽搐| 99久久国产精品久久久| 亚洲成人精品中文字幕电影| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 在线观看一区二区三区| 午夜久久久久精精品| 亚洲,欧美精品.| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲熟妇熟女久久| netflix在线观看网站| 丝袜美腿诱惑在线| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产成人影院久久av| 熟女电影av网| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产爱豆传媒在线观看 | 亚洲国产精品999在线| 色综合欧美亚洲国产小说| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲avbb在线观看| 黄片小视频在线播放| 国产成人av激情在线播放| 床上黄色一级片| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲九九香蕉| 精品福利观看| 桃红色精品国产亚洲av| 18禁观看日本| 成人国语在线视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 观看免费一级毛片| 久久精品综合一区二区三区| 香蕉久久夜色| 欧美黑人巨大hd| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 波多野结衣高清无吗| 国产精品亚洲av一区麻豆| 午夜福利欧美成人| 在线播放国产精品三级| 哪里可以看免费的av片| 韩国av一区二区三区四区| 国产伦人伦偷精品视频| 在线观看66精品国产| 18美女黄网站色大片免费观看| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲人成电影免费在线| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产精品永久免费网站| 国产av不卡久久| 亚洲av片天天在线观看| 欧美zozozo另类| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 嫩草影视91久久| 无人区码免费观看不卡| 国产精品久久久av美女十八| 天堂影院成人在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 一二三四在线观看免费中文在| 国产成人系列免费观看| 一级毛片精品| 久久精品人妻少妇| 久久亚洲真实| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产野战对白在线观看| 三级毛片av免费| 久久久久久九九精品二区国产 | 9191精品国产免费久久| videosex国产| 黄色毛片三级朝国网站| 麻豆国产97在线/欧美 | 久久婷婷成人综合色麻豆| a在线观看视频网站| 老司机深夜福利视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 观看免费一级毛片| 国产精品久久久人人做人人爽| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美成人一区二区免费高清观看 | 精品一区二区三区av网在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 久久久国产成人精品二区| 亚洲专区国产一区二区| 1024视频免费在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 露出奶头的视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 午夜免费观看网址| 色av中文字幕| 国产一区在线观看成人免费| 中出人妻视频一区二区| 成人三级黄色视频| 国产视频内射| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲性夜色夜夜综合| 高清在线国产一区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 91av网站免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产av一区二区精品久久| 欧美国产日韩亚洲一区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美日韩福利视频一区二区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久久久九九精品影院| 在线观看www视频免费| 99riav亚洲国产免费| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产真实乱freesex| 麻豆久久精品国产亚洲av| 欧美色视频一区免费| 久热爱精品视频在线9| 久久久久九九精品影院| 午夜视频精品福利| 日本a在线网址| 婷婷亚洲欧美| cao死你这个sao货| 激情在线观看视频在线高清| 丝袜美腿诱惑在线| 不卡av一区二区三区| 精品免费久久久久久久清纯| 婷婷亚洲欧美| 免费看十八禁软件| 国产精品亚洲一级av第二区| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲成人久久性| 在线观看免费日韩欧美大片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 在线观看免费日韩欧美大片| 麻豆成人av在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲一区二区三区色噜噜| 一级作爱视频免费观看| 好男人电影高清在线观看| x7x7x7水蜜桃| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 精品久久蜜臀av无| 亚洲国产精品sss在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 久久人人精品亚洲av| 国产激情久久老熟女| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美丝袜亚洲另类 | 精品欧美一区二区三区在线| 久久亚洲精品不卡| 婷婷丁香在线五月| 欧美av亚洲av综合av国产av| 中出人妻视频一区二区| 日本 av在线| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 女人被狂操c到高潮| 色在线成人网| x7x7x7水蜜桃| 欧美又色又爽又黄视频| 老司机福利观看| 啦啦啦免费观看视频1| 91大片在线观看| av有码第一页| 日本熟妇午夜| 国产精品 国内视频| 亚洲色图av天堂| 久久中文字幕一级| 不卡av一区二区三区| 国产精品 国内视频| 久热爱精品视频在线9| 又大又爽又粗| 不卡一级毛片| 无人区码免费观看不卡| 国产精品久久久av美女十八| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 一区福利在线观看| 级片在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产午夜精品论理片| 日韩av在线大香蕉| 曰老女人黄片| 一边摸一边抽搐一进一小说| 日本免费一区二区三区高清不卡| 无人区码免费观看不卡| 村上凉子中文字幕在线| 成人亚洲精品av一区二区| 两个人免费观看高清视频| 高清在线国产一区| 黄色女人牲交| 精品一区二区三区av网在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 色综合欧美亚洲国产小说| 老司机靠b影院| 久99久视频精品免费| 亚洲熟女毛片儿| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲自拍偷在线| 欧美大码av| 亚洲人成77777在线视频| 在线观看舔阴道视频| 日本a在线网址| 国产精品乱码一区二三区的特点| 色播亚洲综合网| 妹子高潮喷水视频| 午夜激情福利司机影院| 18禁黄网站禁片免费观看直播| aaaaa片日本免费| 国产主播在线观看一区二区| 制服人妻中文乱码| 国产黄a三级三级三级人| 国产成人精品久久二区二区免费| 淫秽高清视频在线观看| 黑人操中国人逼视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 亚洲av五月六月丁香网| 1024视频免费在线观看| 999久久久精品免费观看国产| av福利片在线| 亚洲成人精品中文字幕电影| √禁漫天堂资源中文www| 久久久久久久久久黄片| 久久 成人 亚洲| 大型av网站在线播放| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| www.999成人在线观看| 一本大道久久a久久精品| 啪啪无遮挡十八禁网站| 午夜亚洲福利在线播放| 国产精品1区2区在线观看.|