惡性腫瘤放射免疫治療技術(shù)的研究進(jìn)展

唐軍

放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）是將針對(duì)腫瘤特異性抗原的單克隆抗體用核素標(biāo)記后，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行的靶向治療，也叫“生物導(dǎo)彈”。腫瘤放射免疫療始于19 世紀(jì) 50年代，最初是用多克隆抗體進(jìn)行，劍橋大學(xué)的Kohler和Milstein 確立雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體后，單抗技術(shù)迅速發(fā)展，越來越多的單克隆抗體藥物問世，也使放射免疫治療技術(shù)得到革命性的進(jìn)步。RIT的作用優(yōu)點(diǎn)是與腫瘤抗原結(jié)合的物質(zhì)如單克隆抗體（McAb）特異性的與目標(biāo)位置結(jié)合，偶聯(lián)在抗體上的放射性核素為“彈頭”（治療劑），進(jìn)行內(nèi)放射治療，使腫瘤局部放射劑量比其他正常組織劑量明顯升高，達(dá)到對(duì)腫瘤特異性殺傷而對(duì)正常組織損傷小。本文就放射免疫治療臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤的放射免疫治療

血液系統(tǒng)惡性腫瘤對(duì)放射性具有較高的敏感性，而且也是抗體容易到達(dá)的部位，因此 RIT 治療效果好。目前臨床上常用的是 CD20 核素標(biāo)記的單克隆抗體[1]。2002年，美國(guó) IDEC公司研制的替伊莫單抗（Zevalin?）是第一個(gè)被FDA 批準(zhǔn)用于對(duì)其他治療方案無效的非霍奇金淋巴瘤；2003年，托西莫單抗（Bexxar?）也被 FDA 批準(zhǔn)用于治療難治性非霍奇金淋巴瘤和CD20 陽性濾泡性非霍奇金淋巴瘤[1-2]。多項(xiàng)研究表明，RIT 對(duì) B 細(xì)胞淋巴瘤的有效率可達(dá)70%～80%，完全緩解率達(dá) 35%～40%，毒性反應(yīng)是可逆的[3]，但是對(duì)實(shí)體瘤效果欠佳。

Zevalin?是單克隆抗體 ibritumomab和連接螯合劑tiuxetan 經(jīng)硫脲共價(jià)鍵結(jié)合而成。連接螯合劑 tiuxetan 對(duì)111In和90Y 具有很高的親和力，ibritumomab 抗體與B 淋巴細(xì)胞上的CD20 抗原結(jié)合。90Y 不發(fā)射 γ 射線，因此可以進(jìn)行門診治療。一項(xiàng) Zevalin?治療 30 例復(fù)發(fā)或化療耐受的低分級(jí)、濾泡型 B 細(xì)胞淋巴瘤療效的多中心臨床試驗(yàn)顯示，其總有效率為83%，完全緩解率 CR 為45%，中位緩解時(shí)間為11.5個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為9.4個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率為47%[4]。一項(xiàng) zevalin 聯(lián)合足葉乙苷、環(huán)磷酰胺及自體干細(xì)胞移植治療 31 例復(fù)發(fā)的NHL的I 期臨床試驗(yàn)顯示，2年總生存率及無瘤生存率為92%和78%，2 例死亡，5 例復(fù)發(fā)[5]。不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性為主，出現(xiàn)III 級(jí)或 Ⅳ 級(jí)血小板減少或粒細(xì)胞減少，經(jīng)治療后恢復(fù)。其他的不良反應(yīng)主要有口腔黏膜炎（發(fā)生率 81%）、惡心（發(fā)生率 84%），此外，有 3 例III 級(jí)心臟毒性反應(yīng)，包括 2 例房顫，l 例充血性心衰，沒有出現(xiàn)人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody，HAMA）。在一項(xiàng) zevalin 與利妥昔單抗對(duì)比治療復(fù)發(fā)/難治濾泡型或轉(zhuǎn)化型 NHL的有效性和安全性的III 期臨床試驗(yàn)中，143 例受試者隨機(jī)分組。經(jīng)過分析，zevalin 治療后總有效率（overall response rate，ORR）達(dá) 80%，而僅用利妥昔單抗治療后ORR 為56%（P=0.002）。完全緩解率，zevalin組達(dá)到 30%，而利妥昔單抗組僅 16%（P=0.02）。雖然 zevalin是否能提高總生存率（overall survival，OS）還不清楚，但 zevalin 治療后患者有效持續(xù)時(shí)間較利妥昔單抗治療延長(zhǎng) 2個(gè)月[6]。

Bexxar?是 IgG2a型鼠源性抗 CD20 單克隆抗體（tositumomab）與放射性核素碘131I 相結(jié)合，利用抗體的特異性將放射活性碘帶至腫瘤部位，從而利用放射性殺死腫瘤，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤。同90Y 相比，131I 更易通過化學(xué)鍵與抗體相接，價(jià)格便宜，便于顯像和治療，但是131I 發(fā)射的γ 射線穿透力強(qiáng)，對(duì)人體正常組織可造成損害，患者在治療中和治療后1周內(nèi)需要隔離。在一項(xiàng) 250 例晚期低分級(jí) NHL 治療臨床試驗(yàn)中，bexxar治療的總有效率為56%，CR 為30%，隨訪 44.6個(gè)月，30%的患者獲得長(zhǎng)期緩解，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5年[7-8]。主要不良反應(yīng)是 III～I(xiàn)V 級(jí)中性粒細(xì)胞減少（50%）及血小板減少（43%），12% 患者出現(xiàn)刺激性甲狀腺激素水平的增高。

目前尚有90Y-Epratuzumab[9]、131I-chLym-1[10]放射免疫治療藥物尚在研究階段。epratuzumab是針對(duì) CD22的特異性單克隆抗體，CD22 表達(dá)于75%～80%的淋巴瘤 B 細(xì)胞表面，與rituximab 不同的是，epratuzumab是人源的抗CD22 單抗，是免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用比 CD20更有優(yōu)勢(shì)[9]。在一項(xiàng)由 54 名患者參與的研究中，總的來說90Y-Epratuzumab 治療的RR 為59%，CR為43%，在后期的跟蹤隨訪中，有 6 名患者疾病無進(jìn)展期超過 1年，4 名患者無進(jìn)展期超過 2年[10]。131I-chLym-1是 IgG2a 免疫球蛋白，是從人 Burkitts 淋巴瘤 Raji 細(xì)胞中提取抗原，免疫小鼠脾淋巴細(xì)胞后產(chǎn)生，對(duì)惡性細(xì)胞較正常 B 細(xì)胞具有更高的親和常數(shù)[11]。

2 肺癌的放射免疫治療

近年來，我國(guó)肺癌的發(fā)病率明顯上升，在城市中其病死率已居于首位。肺癌常用的治療方法有外科手術(shù)、放、化療等，雖然有一定療效，但是仍有許多患者因?yàn)橐痪€治療失敗而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移[12-13]。目前在臨床使用的RIT 藥物僅有131I 標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單抗（131I-chTNT）獲得 SFDA 批準(zhǔn)，其他的如90Y-LC1、90Y-CC49、131I-2F7等處于試驗(yàn)研究階段。

131I-chTNT是通過基因工程方法，將可變區(qū)小鼠抗體與恒定區(qū)人免疫球蛋白嵌合而成的單克隆抗體。由于實(shí)體腫瘤中心部位常有自發(fā)性缺血壞死，chTNT 易與壞死腫瘤細(xì)胞核抗原結(jié)合，利用放射性碘的β 射線的生物效應(yīng)對(duì)壞死區(qū)邊緣的腫瘤活細(xì)胞進(jìn)行殺傷，造成新的壞死，由內(nèi)到外摧毀腫瘤達(dá)到治療目的。正常細(xì)胞能阻止大分子抗體進(jìn)入，因此chTNT 不會(huì)對(duì)健康組織產(chǎn)生損傷[14]。131I-chTNT 治療放化療失敗的晚期肺癌的II 期臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi) 8個(gè)腫瘤中心進(jìn)行，可評(píng)價(jià)療效病例107 例，其中非小細(xì)胞肺癌 97 例（90.7%），療效為32%，化療組的總有效率為16.1%，131I-chTNT的治療效果優(yōu)于常規(guī)化療；小細(xì)胞肺癌 10 例（9.3%），療效為60%，優(yōu)于非小細(xì)胞肺癌；非小細(xì)胞肺癌病例中，治療鱗癌的有效率為46.2%，治療腺癌的有效率為24%。臨床上采用局部給藥和靜脈注射兩種途徑，局部用藥具有更好的濃聚作用、較小的副作用，而全身靜脈給藥對(duì)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的患者可以緩解轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致的臨床癥狀[15]。不良反應(yīng)輕微、安全可靠。治療肺癌的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板及血紅蛋白下降等），其發(fā)生率為35%～60%，發(fā)生率均低于常規(guī)化療。其他不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，及肝功能受損、心律不齊、脫發(fā)、便秘、發(fā)熱、感染等偶發(fā)事件，患者一般無需特殊處理可自行恢復(fù)。無抗體反應(yīng)（HAMA、HACA 反應(yīng)陰性），無過敏反應(yīng)。Yu等[16]通過不同給藥途經(jīng)觀察了131I-chTNT對(duì) 43 例晚期肺癌患者的治療效果。22 例靜脈給藥的患者中有 2 例部分緩解，16 例穩(wěn)定，4 例進(jìn)展；16 例瘤內(nèi)注射的患者有 l 例完全緩解，8 例部分緩解，7 例穩(wěn)定；5 例聯(lián)合兩種用藥方式的患者中有 1 例完全緩解，1 例部分緩解，2 例穩(wěn)定，1 例進(jìn)展。研究結(jié)果提示，給予足量的放射免疫藥物對(duì)晚期肺癌患者有顯著療效。

LC1是 IgM 型抗人肺癌單克隆抗體，經(jīng)免疫組化等試驗(yàn)證實(shí)對(duì)幾種不同病理類型的肺癌有較強(qiáng)結(jié)合能力，將放射性的90Y 與抗肺癌單克隆抗體 LC1 耦合，制成免疫導(dǎo)向藥物（90Y-LC1）進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，表明有治療作用[17]。CC49是抗 NSCLC 表面腫瘤相關(guān)糖蛋白 72（TAG-72）抗原的單克隆抗體，用90Y 標(biāo)記后治療人非小細(xì)胞性肺癌，治療效果不甚理想，發(fā)生人抗小鼠過敏反應(yīng)[18-19]。2F7 抗體是通過小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株 H128 制備的Ig2a 型單克隆抗體，與靶細(xì)胞結(jié)合可應(yīng)用于放射免疫治療，動(dòng)物試驗(yàn)顯示對(duì)小細(xì)胞肺癌有潛在的治療價(jià)值[20]。

3 肝癌的放射免疫治療

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）的放射免疫治療自20 世紀(jì)80年代開展以來，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了大量的研究，已經(jīng)取得一定成績(jī)。

早期就有應(yīng)用抗甲胎蛋白抗體和抗鐵蛋白抗體進(jìn)行的HCC的RIT 報(bào)道，米力等[21]用131I 標(biāo)記抗肝癌鼠單抗（Hab18）治療原發(fā)性肝癌。2000年，劉志輝等[22]將125I-抗 AFP 用于治療手術(shù)不能切除的HCC。2003年，Peter等[23]發(fā)表了射頻消融術(shù)后應(yīng)用131I-chTNT 輔助性放射免疫治療肝轉(zhuǎn)移癌的I 期安全性及顯像學(xué)研究，研究中選擇6 名肝轉(zhuǎn)移癌患者，在RFA 后靜滴131I-chTNT，顯示在手術(shù)部位有明顯聚集，8周隨訪病灶穩(wěn)定，無新發(fā)病灶，其中2人生存期超過 15個(gè)月。我國(guó) SFDA 于2006年批準(zhǔn)了首個(gè)用于治療原發(fā)性肝癌的RIT 藥物131I-美妥昔單抗注射液[131I-Hab18F（ab’）2]。美妥昔單抗是由第四軍醫(yī)大學(xué)生物工程研究中心研制，是對(duì)肝癌細(xì)胞具有高特異性、高親和性的片段抗體，該抗體可以將放射性核素帶到腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接照射作用，抗體本身還可以通過抗體的細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)阻斷其效應(yīng)細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），以防止癌細(xì)胞擴(kuò)散，從而達(dá)到治療作用[24]。許國(guó)輝等[25]發(fā)表的131I-肝癌單抗片段 HAbl8F(ab)2灌注治療原發(fā)性肝癌的臨床研究表明， 36 例HCC 患者經(jīng)股動(dòng)脈插管穿刺注入131I-美妥昔單抗注射液治療后6、12、18、24個(gè)月生存率分別為83.3%、58.3%、53.0%和44.4%，中位生存時(shí)間為19個(gè)月，未發(fā)生與治療藥物相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

4 RIT 技術(shù)的發(fā)展前景

RIT是近 20 多年來腫瘤治療學(xué)最主要的進(jìn)展之一，是分子核醫(yī)學(xué)的最主要的內(nèi)容之一。迄今為止，RIT 還未能被廣泛應(yīng)用于臨床，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的RIT 類藥物主要用于治療惡性淋巴瘤、肺癌、肝癌等，涉及其他領(lǐng)域的RIT 藥物大多數(shù)仍然在研究階段，如131I 標(biāo)記單克隆抗體 C50 用于胃癌的治療[26]、131I-chTNT 在治療腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用[27]、131I-chTNT-1/B 用于結(jié)腸癌的治療[28]。目前研究一個(gè)重要方面是增加抗體的靶向性，與外科手術(shù)和化療相結(jié)合 RIT 治療的綜合應(yīng)用也取得令人滿意的效果，比如射頻消融術(shù)和131I-腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單抗治療肺癌的探討[29]、131I-美妥昔單抗聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞治療原發(fā)性肝癌[30]。隨著核醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等諸多學(xué)科的發(fā)展，更適合的放射性核素，特異性更強(qiáng)、親和力更高、制備更方便的新型載體會(huì)不斷出現(xiàn)，RIT 類藥物也將會(huì)源源不斷地運(yùn)用到臨床中。

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