藥學(xué)信息在新藥研發(fā)立項中的作用探討

包旭 喻曾珍

（四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

新藥研發(fā)是一項周期長、投入大、不可預(yù)測因素多的系統(tǒng)性工程，具有高度風(fēng)險。因此，在新藥開發(fā)中，立項工作是直接影響新藥開發(fā)成功與否的關(guān)鍵，也是每個醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)前的工作重心。而藥學(xué)信息可客觀反映影響新藥開發(fā)的政策、市場、經(jīng)濟和技術(shù)等方面的因素，是立項調(diào)研的主要對象。對這些信息的全面收集和科學(xué)評判可為新藥研發(fā)立項提供正確參考和決策支持。因此，藥學(xué)信息在新藥研發(fā)立項中具有非常重要的作用。

1 藥學(xué)信息在新藥開發(fā)立項中的重要意義

新藥，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品[1]。本文提到的新藥，主要指已在國外上市但尚未在中國上市的一類新藥，更確切是指治療效果良好，而專利即將失效的國外熱點化藥品種。藥學(xué)信息，也稱為藥物信息或藥品信息，它的內(nèi)容非常廣泛，廣義的藥學(xué)信息包括了藥學(xué)學(xué)科所有方面的信息，甚至還涉及大量的醫(yī)學(xué)學(xué)科的信息。如藥品的研發(fā)信息、藥品專利信息、藥品生產(chǎn)和上市信息、藥品價格信息、藥品的監(jiān)督和管理信息、藥學(xué)教育信息、藥學(xué)各專業(yè)學(xué)科的信息、藥物使用信息、疾病變化、耐藥性、生理病理狀態(tài)、健康保健信息等，都屬于藥學(xué)信息，幾乎包括了藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、檢驗、使用等全部的過程每一個方面的信息[2]。

自2007 年10 月1 日新修訂的《藥品注冊管理辦法》實施以來，企業(yè)的生存與發(fā)展逐漸從制劑改良轉(zhuǎn)向新藥開發(fā)，因此，新藥研發(fā)立項工作的重要性日益凸顯出來。而藥學(xué)信息不僅是新藥研發(fā)立項的基礎(chǔ)，也是決策活動的起點和前提?；诳陀^藥學(xué)信息和綜合評估結(jié)果擬定的新藥項目能夠最大程度地規(guī)避政策風(fēng)險、市場風(fēng)險、經(jīng)濟風(fēng)險和技術(shù)風(fēng)險，降低研發(fā)成本，提高效益的最大化。

2 藥學(xué)信息是新藥立項的基礎(chǔ)

新藥立項要考慮四大要素，分別是政策、市場、經(jīng)濟、技術(shù)。針對這四個因素，需要以下藥學(xué)信息予以支撐。

2.1 藥學(xué)政策信息

藥學(xué)政策信息包括新藥品種的法律狀態(tài)，亦稱藥品知識產(chǎn)權(quán)信息，特別是專利保護、行政保護、監(jiān)測期保護情況，調(diào)研人員應(yīng)明確所保護的地域（國家）、時間（專利期內(nèi)或?qū)＠谕猓?、范圍（包括化合物專利保護、制備路線保護、制劑保護等）、類型（發(fā)明、外觀、實用），避免因檢索不徹底造成的專利侵權(quán)。如果檢索到某藥在國外尚處于專利保護期內(nèi)，調(diào)研人員應(yīng)考慮是否可以另辟蹊徑，通過化合物結(jié)構(gòu)（基團、酸根、衍生物）的改變和優(yōu)化來規(guī)避保護。另外，調(diào)研人員還應(yīng)熟悉新藥的快速審批流程，留意國家出臺相關(guān)的政策如創(chuàng)新基金補貼等信息，為新藥研發(fā)提供資金支持以節(jié)約研發(fā)成本。

2.2 藥學(xué)市場信息

藥學(xué)市場信息包括目標(biāo)品種的基本信息、治療信息、市場需求信息和競爭產(chǎn)品信息等。其中基本信息包括藥品的Cas 號、通用名、商品名、化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型、規(guī)格、原研廠家和研發(fā)時間、上市國家和時間等信息。治療信息包括適應(yīng)證、藥理機制和分類、療效、安全信息以及是否屬于罕見病用藥，這些藥學(xué)信息可輔助調(diào)研人員估算市場容量，避免在投入較大研發(fā)成本后，所研發(fā)的新藥因療效不佳或安全性差而迅速退出市場，為患者和制藥企業(yè)帶來極大損失。市場需求信息包括患者的人口統(tǒng)計學(xué)和流行病學(xué)調(diào)查信息，這些藥學(xué)信息主要用于分析用藥現(xiàn)狀和未來的治療趨勢，預(yù)測市場容量是擴大或萎縮。橫向和縱向分析國內(nèi)已上市和國外進口同類產(chǎn)品的療效及市場占有率，調(diào)研目前正處于研發(fā)階段的替代藥品，進一步了解品種的市場價值和潛在風(fēng)險。

2.3 藥學(xué)經(jīng)濟信息

藥學(xué)經(jīng)濟信息包括新藥的前期內(nèi)部調(diào)研和委托調(diào)研費用、原料藥和制劑研發(fā)、生產(chǎn)成本估算（包括輔料、催化劑、研發(fā)生產(chǎn)人員費用等）、非臨床研究和臨床研究費用、新藥申報費用、創(chuàng)新基金申報費用、參考該品種在國外的價格、了解國內(nèi)外同類藥品的價格走勢信息等。

2.4 藥學(xué)技術(shù)信息

藥學(xué)技術(shù)信息包括生產(chǎn)制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準參考、生產(chǎn)檢驗的儀器與設(shè)備條件、非臨床和臨床研究資料，研發(fā)和生產(chǎn)人員配置等，立項之前應(yīng)調(diào)研以下藥學(xué)信息：合成和制劑（包括原料、中間體和輔料）的專利信息、國內(nèi)外藥品、醫(yī)藥中間體合成與制劑研究資料文獻綜述、各國藥典等，對研發(fā)的時間和所需的技術(shù)進行深入評估。

由此可見，在新藥立項調(diào)研過程中，前期獲得的藥學(xué)信息越客觀、越充分，對目標(biāo)品種的分析就越準確。站在新藥立項調(diào)研者的角度，對于這些信息還要進行甄別，任何盲目的決策都可能造成無法挽回的損失。同時，由于有價值的信息往往不能輕易獲取，因此建立良好的信息通道和來源也很必要。下面針對藥物研發(fā)的各個方面，結(jié)合檢索流程介紹一些專業(yè)性的、綜合的數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)站。

3 新藥立項中藥學(xué)信息的獲取途徑

3.1 藥學(xué)政策信息檢索

Pharmaprojects 是世界藥物研制開發(fā)處于領(lǐng)先地位的智能型數(shù)據(jù)庫。自1980 年建庫以來含有30 000 多個品種。它監(jiān)控著國際上處于研發(fā)活躍階段的每一個重要新藥，提供給客戶產(chǎn)品開發(fā)的全面資料，每月都有1 000 余個藥物更新。

調(diào)研人員首先可通過設(shè)定專利失效時間段（例如2011-2016 年）在Pharmaprojects 數(shù)據(jù)庫中檢索出未來5 年內(nèi)專利將失效的品種目錄，例如禮來的抗精神分裂癥藥Zyprexa（2011 年到期） 和默沙東的抗過敏藥Singulair（2012 年到期）。鎖定某個品種后，從Pharmaprojects 中可查得該藥的Cas 號以及化合物專利號。除Pharmaprojects外，還有IMS Health 公司旗下的IMS R&D Focus、Thomson 公司的Thomson Pharma、Ensemble 數(shù)據(jù)庫以及免費的Pharmalive 數(shù)據(jù)庫等可供調(diào)研人員檢索。

根據(jù)查得的Cas 號進入美國化學(xué)文摘（CA）或Scifinder 數(shù)據(jù)庫檢索與該化合物相關(guān)的期刊文獻，根據(jù)首篇文獻的發(fā)表年代判斷該化合物是否已經(jīng)失去新穎性（首篇文獻的發(fā)表時間迄今已經(jīng)超過20 年則無化合物專利保護），借此推斷化合物專利是否失效。更精確的方法是利用專利號進入美國、日本、歐洲專利局或中國專利信息網(wǎng)、國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站檢索，通過專利申請時間和批準狀態(tài)判斷品種的失效情況。確定將要開發(fā)的新藥化合物不會引起法律侵權(quán)，是立項調(diào)研的首要目的和新藥開發(fā)的大前提。

其次，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）網(wǎng)站的法律法規(guī)、公告通告兩個欄目和國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站的政策規(guī)章欄目提供了與新藥申報相關(guān)政策法規(guī)信息，其中SFDA 網(wǎng)站的“數(shù)據(jù)查詢—藥品行政保護”欄目可查詢1993 年以后進入中國的進口藥品行政保護情況，中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部網(wǎng)站的項目查詢欄目提供了“國家重點新產(chǎn)品計劃”、“創(chuàng)新基金項目”動態(tài)信息。通過收集這些信息，新藥研發(fā)項目一旦啟動，申報人員則可以通過提交相應(yīng)的審查資料最終為新藥開發(fā)獲得政策和資金上的支持。

3.2 藥學(xué)市場信息檢索

上文提及的Pharmaprojects 等數(shù)據(jù)庫亦可檢索品種的基本信息。美國FDA 的Drugs@ 庫、Dailymed 數(shù)據(jù)庫可查詢新藥的說明書，歐洲EMEA 的人用藥品公眾評估報告可查詢該品種在歐洲的療效評價信息，根據(jù)說明書和人用藥品公眾評估報告可了解該品種的生產(chǎn)廠家、適應(yīng)證和安全性信息。以Singulair 和Zyprexa 為例，分析其治療領(lǐng)域，抗過敏藥Singulair 的適用人群大于抗精神分裂藥物Zyprexa 的適用人群，意味著前者的市場容量大于后者。但還需研究競爭產(chǎn)品信息，檢索到與Singulair 處于相同或相似治療領(lǐng)域或藥理分類下的藥物有孟魯司特、扎魯司特、苯噻羥脲、布地奈德等，依次檢索這些藥物的適應(yīng)證、療效、給藥途徑、用法用量和安全性等信息，將這些信息與Singulair 逐項對比，最終確定該藥是否具有研發(fā)價值。在新藥療效的研究與比對中，以下數(shù)據(jù)庫提供了豐富的臨床信息。

Facts & comparison 數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建于1945 年，2010 版主要收載了22 000 余種處方藥（包括國外上市國內(nèi)未上市品種）以及6 000 種非處方藥的通用名、商品名以及別名和類別名稱；使用了3 000 多個圖表和表格從多個方面對比描述藥物的性質(zhì)，同一藥物組中藥物療效對比信息非常豐富和專業(yè)。

Miromedex 的Drugdex 數(shù)據(jù)庫是1974 年Micromedex公司建立的基于證據(jù)的臨床醫(yī)藥知識專業(yè)數(shù)據(jù)庫。它主要針對藥品臨床使用信息，以藥品通用名稱為線索編撰，再經(jīng)國際專家評審而成的獨立專論。其中藥品涵蓋FDA批準藥、在研處方藥、非處方藥、非美國制劑，共收錄超過2 300 個藥物專論。每篇專論詳細探討每個藥物的使用情況，其中引用了大量的案例、文獻來源和藥物治療的比較信息，信息量極大，每季度更新一次，具有很高的參考價值和權(quán)威性。

此 外，Drugdex-Trade name drugs 和Martindale Tradename Products 數(shù)據(jù)庫可查詢同種活性成分的不同制劑、商品名和上市國家情況。有助于了解目標(biāo)新藥在其他國家的上市情況。

3.3 藥學(xué)經(jīng)濟信息檢索

國外的Drugstore、Michigandrugprices 網(wǎng)站可以檢索到某些已在國外上市、中國尚未開發(fā)的新藥制劑價格，一些國外企業(yè)的官方網(wǎng)站、財務(wù)報表分析中也涉及有與該品種相關(guān)的價格、銷售信息。由于新藥的研發(fā)和生產(chǎn)涉及多種化合物、醫(yī)藥中間體，分子結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致化合物的價格各不一樣，成本估算方法較為復(fù)雜，在這里暫不作介紹和探討。

3.4 藥學(xué)技術(shù)信息檢索

技術(shù)信息主要是指新藥的制備工藝、臨床研究資料等，對這些信息進行初步評判，確定企業(yè)是否具有相應(yīng)的研發(fā)能力和生產(chǎn)條件。比如有的新藥化合物性質(zhì)特殊，小試可以達到制備條件，但中試和放大生產(chǎn)時存在溫度條件無法達到、易燃易爆、對環(huán)境危害較大、反應(yīng)周期長、收率不佳等一系列問題。因此，這就要求立項人員初步篩選出一些制備路線并對路線的專利情況進行評判，然后提交給研發(fā)人員，研發(fā)人員再根據(jù)已有的路線進行優(yōu)化，最終確定新藥的制備工藝。這期間貝爾斯坦數(shù)據(jù)庫可提供參考信息。

化學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫貝爾斯坦包括1 000 萬余個化合物，2 250 萬余個反應(yīng)，96 萬余篇文獻。主要數(shù)據(jù)的索引分為3 部分：化學(xué)物質(zhì)部分收集了結(jié)構(gòu)信息及相關(guān)的事實和參考文獻，包括化學(xué)、物理和生物活性數(shù)據(jù)；反應(yīng)部分提供化學(xué)物質(zhì)制備的詳細資料，幫助研究人員用反應(yīng)式檢索特定的反應(yīng)路徑；文獻部分包括引用、文獻標(biāo)題和文摘，化學(xué)物質(zhì)部分和反應(yīng)部分的條目與文獻部分有超鏈接。用戶可以用反應(yīng)物或產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)或亞結(jié)構(gòu)進行檢索，更可以用相關(guān)的化學(xué)、物理、生態(tài)、毒物學(xué)、藥理學(xué)特性、以及書目信息進行檢索。除了貝爾斯坦外，美國化學(xué)文摘開發(fā)的Sciencefinder 數(shù)據(jù)庫也在新藥研發(fā)過程中使用頻繁，免費的制備工藝數(shù)據(jù)庫還有藥物在線的有機反應(yīng)數(shù)據(jù)庫、國際藥用輔料協(xié)會網(wǎng)站等。

一直以來，新藥在國外的研發(fā)與申報的臨床資料被各制藥公司視為商業(yè)機密保護，調(diào)研人員很難檢索得到相關(guān)信息。但我們利用新藥代碼或藥名在Medline 等文摘型數(shù)據(jù)庫中進行廣泛檢索，也可收集到與該品種臨床研究相關(guān)的文獻。此外，美國國立圖書館的Clinicaltrials 數(shù)據(jù)庫可查詢到新藥部分臨床研究信息。

Clinicaltrials 始建于2000 年，包括在全球174 個國家的96 962 個臨床研究（每天都有新增），可根據(jù)藥物名稱或新藥代號檢索已上市藥物的臨床研究以及未上市藥品各階段的臨床研究信息。這些信息包括委托研究的單位、研究機構(gòu)、受試者情況和數(shù)量、研究目的（適應(yīng)證、劑量等）、研究的狀態(tài)（結(jié)束或正在進行）、劑量方案等信息，有的臨床研究會把研究結(jié)果所發(fā)表的文獻地址列出來。除Clinicaltrials 外，毒理數(shù)據(jù)庫TOXNET 也可為臨床調(diào)研提供藥學(xué)毒理信息。

綜上所述，新藥立項調(diào)研關(guān)系到制藥企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略能否順利實施，關(guān)系到新藥研發(fā)的成敗。新藥研發(fā)風(fēng)險很高，藥學(xué)信息調(diào)研應(yīng)先行。只有全面收集藥學(xué)信息，加以科學(xué)地進行分析與評估，才能使企業(yè)在不斷變遷的醫(yī)藥環(huán)境中贏得主動和先機。

[1]中華人民共和國藥品管理法實施條例[S]. 北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局，2002.

[2]楊世民. 醫(yī)院藥事管理[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：178-179.