藥物警戒快訊

新西蘭警告奧美拉唑的低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)

新西蘭藥品和醫(yī)療器械安全管理局（Medsafe）在其發(fā)布的2010 年第2 期《Prescriber Update》中提醒醫(yī)療專業(yè)人員，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用奧美拉唑和低鎂血癥之間有關(guān)聯(lián)。含奧美拉唑的藥品信息正在更新過(guò)程中。

低鎂血癥的安全性信號(hào)是從服用奧美拉唑患者的不良事件報(bào)告中發(fā)現(xiàn)的。2008 年，新西蘭不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（CARM）發(fā)現(xiàn)了2 例低鎂血癥和低鈣血癥的病例報(bào)告，但當(dāng)時(shí)證據(jù)不足，無(wú)法證明其與奧美拉唑之間的關(guān)聯(lián)性。從那以后，越來(lái)越多的證據(jù)都證明了這一關(guān)聯(lián)性，包括報(bào)告給CARM 的另1 例低鎂血癥病例、文獻(xiàn)[1-3]中發(fā)表的病例報(bào)道以及荷蘭藥物警戒中心報(bào)告的病例[4]。

多數(shù)低鎂血癥病例報(bào)告與奧美拉唑的長(zhǎng)期用藥（正常劑量20 ～40 mg/d）有關(guān)；停止治療后血鎂水平恢復(fù)正常。低鎂血癥病例通常也伴有低鈣血癥，有些患者有重度低鈣血癥及低鎂血癥的癥狀表現(xiàn)（驚厥、心律失常、手足抽搐、嚴(yán)重嘔吐導(dǎo)致其他電解質(zhì)紊亂和精神病癥狀）。

鎂可能通過(guò)減少甲狀旁腺激素分泌，降低骨骼肌和腎臟組織對(duì)甲狀旁腺激素的反應(yīng)性，從而對(duì)體內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響[4]。雖然奧美拉唑引起低鎂血癥的機(jī)制不明，但據(jù)推測(cè)可能是因?yàn)橥ㄟ^(guò)主動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制吸收的鎂減少導(dǎo)致[1]。

Medsafe 提醒醫(yī)療專業(yè)人員，服用奧美拉唑的患者如果出現(xiàn)肌肉痙攣、虛弱無(wú)力、易激惹或意識(shí)不清等癥狀，要警惕低鎂血癥的可能性。

[1]Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump inhibitors[J]. Clin Endocrinol(Oxf.). 2008,69(2): 338-341.

[2]Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism[J]. N Engl J Med, 2006, 355(17): 1834-1836.

[3]Shabajee N, Lamb EJ, Sturgess, et al. Omeprazole and refractory hypomagnesaemia [J]. BMJ, 2008, 337: a425. doi:10.1136/bmj.39505.738981.BE.

[4]The Netherlands Pharmacovigilance Centre. Omeprazole, esomeprazole and hypomagnesaemia Introduction [EB/OL].2009-04. http://www.lareb.nl/ documents/kwb_2009_2_omepr.pdf.

（新西蘭Medsafe 網(wǎng)站）

加拿大警告口服補(bǔ)鐵劑引起的過(guò)敏反應(yīng)

加拿大衛(wèi)生部在其發(fā)布的2010 年第3 期《加拿大不良反應(yīng)通訊》（Canadian Adverse Reaction Newsletter）中警示了口服補(bǔ)鐵劑引起的皮膚反應(yīng)及其他過(guò)敏反應(yīng)。

加拿大的口服補(bǔ)鐵劑按天然保健品管理。不同的口服補(bǔ)鐵劑其鐵元素的含量也有所不同，常用制劑中鐵元素的含量是：葡萄糖酸鐵11.6%，硫酸亞鐵20%，富馬酸亞鐵33%。加拿大衛(wèi)生部采納美國(guó)藥物研究所推薦的食物和補(bǔ)鐵劑中總鐵的攝入量上限：0 ～13 歲的兒童40 mg/d，≥14歲的人45 mg/d。鐵攝入量上限是指普通人群中不會(huì)引起不良反應(yīng)的每天最大口服攝入量。治療缺鐵或缺鐵性貧血時(shí)，醫(yī)生會(huì)推薦用更大的劑量。

1965 年1 月1 日到2009 年12 月31 日，加拿大衛(wèi)生部共收到了108 例懷疑與使用口服補(bǔ)鐵劑有關(guān)的皮膚反應(yīng)和其他過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告，不良反應(yīng)表現(xiàn)累及皮膚及其附件系統(tǒng)，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、風(fēng)團(tuán)、紅斑、水腫、光敏反應(yīng)，其他系統(tǒng)（伴有或不伴有皮膚反應(yīng)）如心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，包括過(guò)敏性休克。這些報(bào)告中，24 例屬于嚴(yán)重事件，其中8 例與單一成分的補(bǔ)鐵劑有關(guān)，沒(méi)有合并使用其他可疑的保健產(chǎn)品，有些合用了其他保健品，但這些保健產(chǎn)品均與不良反應(yīng)無(wú)關(guān)。其余16 例嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告中，1例為Stevens-Johnson 綜合征，懷疑與使用4 種不同的保健產(chǎn)品有關(guān)，包括葡萄糖酸鐵、乙酰水楊酸、強(qiáng)的松和酮咯酸。報(bào)告了1 例死亡病例，患者循環(huán)和呼吸系統(tǒng)衰竭，懷疑與使用的其他保健產(chǎn)品有關(guān)，包括葡萄糖酸鐵、氯丙嗪和呋塞米。這例患者有溶血性貧血，這種疾病禁用口服鐵鹽。

以前曾報(bào)道過(guò)與單一成分補(bǔ)鐵產(chǎn)品有關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)病例，如膿皰性藥疹、光敏反應(yīng)、全身瘙癢、瘙癢性丘疹、蕁麻疹、氣促、低血壓。另外，荷蘭藥物警戒中心也收到了與使用口服鐵鹽有關(guān)的皮膚反應(yīng)報(bào)告，如皮疹、蕁麻疹、紅斑、光敏反應(yīng)、色素沉著。

使用口服含鐵劑出現(xiàn)不良反應(yīng)也可能與其他因素有關(guān)，包括對(duì)產(chǎn)品中的輔料過(guò)敏，如著色劑。另外，多個(gè)報(bào)告指出患者還使用了其他保健產(chǎn)品，或者使用了含有多種成分的含鐵劑（如多種維生素），因此，很難對(duì)這些不良反應(yīng)與鐵元素的關(guān)聯(lián)性作出評(píng)價(jià)。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

歐洲評(píng)估甲流疫苗與發(fā)作性睡眠癥的相關(guān)性

歐洲藥品管理局（EMA）應(yīng)歐洲委員會(huì)的請(qǐng)求，已啟動(dòng)對(duì)流感疫苗Pandemrix 的評(píng)估工作，調(diào)查發(fā)作性睡眠癥與Pandemrix 疫苗接種之間的關(guān)聯(lián)性。目前已報(bào)告的發(fā)作性睡眠癥病例數(shù)量有限，都是通過(guò)自發(fā)性報(bào)告系統(tǒng)收集到的，且主要來(lái)自瑞典和芬蘭。甲流疫苗Pandemrix 自2009 年9月開始接種，至少3 080 萬(wàn)歐洲人接種了該疫苗。

發(fā)作性睡眠癥是一種罕見(jiàn)的睡眠障礙，使人意外地突然入睡。其確切原因不明，但一般認(rèn)為是由遺傳因素和環(huán)境因素（包括感染）共同作用引起的。雖然據(jù)報(bào)道發(fā)作性睡眠癥在時(shí)間上與使用Pandemrix 有關(guān)聯(lián)，但目前還不知道這種睡眠障礙是不是這種疫苗引起的。EMA 人用藥品委員會(huì)將詳細(xì)審查現(xiàn)有的全部數(shù)據(jù)，明確是否有證據(jù)說(shuō)明兩者之間的因果關(guān)系。在評(píng)價(jià)工作中，人用藥品委員會(huì)還要考慮發(fā)作性睡眠障礙的背景發(fā)生率，即正常情況下預(yù)計(jì)診斷出的病例數(shù)。

人用藥品委員會(huì)將與全歐洲的專家合作，評(píng)價(jià)該安全問(wèn)題及其對(duì)Pandemri 效益/風(fēng)險(xiǎn)比的影響。人用藥品委員會(huì)在2010 年9 月的委員會(huì)會(huì)議上考慮在評(píng)價(jià)工作期間是否需要采取什么臨時(shí)措施。

（EMA 網(wǎng)站）

歐盟評(píng)估阿片類控釋制劑藥品與酒精的相互作用

歐洲藥品管理局（EMA）已結(jié)束了對(duì)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的第3 階梯（WHO level Ⅲscale）口服阿片類控釋止痛藥的評(píng)估工作。該局人用藥品委員會(huì)（CHMP）得出的結(jié)論是，此類藥品中絕大多數(shù)品種仍然利大于弊，但藥品信息中關(guān)于這類藥物與酒精相互作用的警告應(yīng)保持一致。

世界衛(wèi)生組織規(guī)定的第3 階梯的口服阿片類控釋止痛藥是強(qiáng)效止痛藥，包括嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮，用于治療其他藥物無(wú)法緩解的疼痛。藥物通過(guò)控釋系統(tǒng)緩慢釋放出活性藥物成分，通?？梢猿掷m(xù)多個(gè)小時(shí)，這樣可以減少患者每天的用藥次數(shù)。

因?yàn)閾?dān)心這類藥品的控釋系統(tǒng)在酒精中不穩(wěn)定，患者服藥的時(shí)候如果同時(shí)飲酒，可能會(huì)使活性藥物成分釋放過(guò)快，所以EMA 開展了對(duì)這些藥品的評(píng)估工作。上述這種效應(yīng)稱作“劑量?jī)A卸”（dose dumping），可能會(huì)使患者體內(nèi)阿片類藥物劑量過(guò)大，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如呼吸抑制。

根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)結(jié)果，CHMP 發(fā)現(xiàn)所測(cè)試的控釋系統(tǒng)中，一半左右與酒精發(fā)生相互作用，但這種作用程度比較輕，對(duì)活性藥物成分的釋放僅有輕微影響。

然而，采用聚甲基丙烯酸酯—枸櫞酸三乙酯（polymethacrylate -triethylcitrate）控釋系統(tǒng)的阿片類藥物，與酒精有明顯的相互作用，患者服藥時(shí)如果飲酒，會(huì)有劑量?jī)A卸的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，對(duì)于控釋系統(tǒng)中含有聚甲基丙烯酸酯—枸櫞酸三乙酯的口服阿片類藥品，CHMP 建議暫停上市許可，直到藥品生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)制劑配方，使產(chǎn)品在酒精中更加穩(wěn)定為止。

CHMP 指出，現(xiàn)有的產(chǎn)品說(shuō)明書已經(jīng)規(guī)定服用強(qiáng)效阿片類藥物時(shí)禁止飲酒，但同時(shí)也指出，有些研究中許多重癥疼痛患者在使用阿片類藥物治療時(shí)飲酒。

CHMP 的建議已上報(bào)給歐洲委員會(huì)，等待做出具有約束力的決定。