腦卒中新危險(xiǎn)因素的中西醫(yī)研究進(jìn)展

梁美光,吳松鷹

腦卒中的發(fā)病率、病死率、致殘率均高,針對(duì)其危險(xiǎn)因素,國(guó)內(nèi)外均開(kāi)展了大量調(diào)查研究。目前已取得公認(rèn)的危險(xiǎn)因素有:高血壓、心臟病、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、吸煙、酗酒、肥胖、無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、年齡老化等,但這些危險(xiǎn)因素僅能解釋一部分心腦血管事件,近年國(guó)內(nèi)外的研究表明,除了上述的危險(xiǎn)因素之外,還存在著其他的一些尚未認(rèn)識(shí)的危險(xiǎn)因素。本文就近年發(fā)現(xiàn)的新危險(xiǎn)因素的中西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)作為在腦卒中和TIA中普遍存在的現(xiàn)象[1],已引起高度關(guān)注。美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行了一項(xiàng)涵蓋1 022例患者的觀察性隊(duì)列試驗(yàn),結(jié)果表明在校正了腦卒中一系列公認(rèn)危險(xiǎn)因素(年齡、性別、種族、吸煙、飲酒、體重指數(shù)以及是否患有糖尿病、血脂異常、心房顫動(dòng)及高血壓等因素)后,顯示OSAS與腦卒中和死亡顯著相關(guān)[2,3]。Calvin等[4]研究發(fā)現(xiàn),合并OSAS的患者,其發(fā)生卒中的概率大約是非合并OSAS患者的3倍,同時(shí),OSAS的嚴(yán)重程度與發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性呈正相關(guān),輕微的OSAS患者與嚴(yán)重的OSAS患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性分別為未合并OSAS患者的2.4倍與3.6倍。目前OSAS導(dǎo)致卒中的發(fā)生機(jī)制不明,交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、腦血流動(dòng)力學(xué)改變、血氧不足、血小板活化和腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)能紊亂等均有可能是相關(guān)機(jī)制。

對(duì)于OSAS,中醫(yī)學(xué)上并沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的論述,散見(jiàn)于多寐、嗜臥、嗜睡等病癥,現(xiàn)通常歸類(lèi)于“鼾眠、鼾癥”范疇。智鐵錚等[5]研究發(fā)現(xiàn),腦梗死和憋氣型鼾癥有明顯相關(guān),認(rèn)為鼾癥特別是有呼吸暫停的憋氣型鼾癥腦梗死的發(fā)生率大于無(wú)鼾癥者。豐曉溟[6]對(duì)97例中風(fēng)病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),中風(fēng)合并鼾眠組除了年齡明顯高于中風(fēng)非酣眠組之外,二者在體重指數(shù)(BMI)、校正頸圍方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前,現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為鼾眠癥的發(fā)生是由于過(guò)食肥甘或嗜酒無(wú)度,損傷脾胃,運(yùn)化失司,聚濕生痰,痰濁結(jié)聚日久,脈絡(luò)瘀阻則血運(yùn)不暢,易致瘀血停聚,痰瘀互結(jié)氣道致氣流出入不利,沖擊作聲發(fā)為睡眠打鼾甚至呼吸暫停,而鼾眠致中風(fēng)的病機(jī)則可能與痰濁瘀阻上蒙清竅則腦失榮養(yǎng)有關(guān)。

2 代謝綜合征

代謝綜合征(MS)是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素,根據(jù)2005年4月國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)頒布的代謝綜合征的全球統(tǒng)一定義,把代謝綜合征定義為以中心性肥胖為核心,合并血壓、血糖、三酰甘油(TG)升高和(或)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。美國(guó)的一份針對(duì)10 357例患者的國(guó)家衛(wèi)生和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查報(bào)告顯示[7],MS與腦卒中顯著相關(guān)。其中,高血糖、HDL-C降低、高血壓、高三酰甘油血癥與腦卒中均為獨(dú)立顯著相關(guān)。這一組綜合征在臨床腦卒中患者中是經(jīng)常合并存在的,所有這些代謝異常危險(xiǎn)因素都是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子。在預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)能力方面,目前的研究支持MS與卒中相關(guān)。Boden-Albala等[8]在3 298例事先無(wú)卒中個(gè)體中,采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算平均6.4年隨訪(fǎng)期間MS個(gè)體發(fā)生缺血性卒中和血管事件(缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡)的HR發(fā)現(xiàn),調(diào)整人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和危險(xiǎn)因素后,MS與卒中(HR 1.5,95%CI 1.1～2.2)和血管事件(HR 1.6,95%CI 1.3～2.0)的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。同時(shí),缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)似乎隨構(gòu)成MS要件數(shù)量的增多而增高,那些具備所有要件的個(gè)體未來(lái)發(fā)生腦缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[9],這為將來(lái)臨床上制定干預(yù)MS的措施以預(yù)防卒中提供了一定意義上的參考價(jià)值。

中醫(yī)學(xué)上至今尚無(wú)恰當(dāng)?shù)牟∶x綜合征,依據(jù)其發(fā)病和臨床特征,當(dāng)屬中醫(yī)肥胖、腹?jié)M、積聚、消渴、眩暈等范疇,目前多認(rèn)為先天稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、過(guò)逸少動(dòng)、年老體虛等是導(dǎo)致代謝綜合征發(fā)生的病因。中醫(yī)對(duì)代謝綜合征致中風(fēng)病的病機(jī)、證候規(guī)律的相關(guān)性研究未見(jiàn)報(bào)道,但是對(duì)于代謝綜合征的各個(gè)組分與中風(fēng)病的相關(guān)性,目前已經(jīng)得到了大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)[10-12],從MS的角度進(jìn)行證型的分類(lèi)和分型治療,為中風(fēng)病的防治提供了嶄新的思路。

3 偏頭痛

目前,大量研究提示偏頭痛是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素。Etminan等[13]對(duì)14項(xiàng)觀察性研究的分析顯示,偏頭痛患者發(fā)生缺血性卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.16(95%CI1.89～2.48),有先兆型偏頭痛患者為2.77(95%CI 1.69～3.19),無(wú)先兆型偏頭痛患者為1.83(95%CI 1.06～2.15),年齡＜34歲的女性為2.76(95%CI 2.17～3.52),口服避孕藥者為 8.72(95%CI 5.05～15.05)。Nardi等[14]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生卒中前24 h,相對(duì)于無(wú)偏頭痛史的患者,有偏頭痛史的患者自訴頭痛次數(shù)大大增多,這就提示了當(dāng)偏頭痛患者頭痛突然頻繁發(fā)作的時(shí)候,可能成為卒中的預(yù)測(cè)因素。偏頭痛與卒中的相關(guān)機(jī)制尚在探討中,皮質(zhì)擴(kuò)散抑制學(xué)說(shuō)認(rèn)為,擴(kuò)散性的皮質(zhì)抑制導(dǎo)致局部腦血流量持續(xù)性嚴(yán)重減少,是偏頭痛誘發(fā)腦卒中的主要原因。

關(guān)于偏頭痛,中醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同,應(yīng)屬于“頭風(fēng)”“偏頭痛”“頭痛”等范疇。相對(duì)而言,偏頭痛的癥狀表現(xiàn)更相似于中醫(yī)的“頭風(fēng)”病,對(duì)頭風(fēng)病來(lái)說(shuō),絡(luò)脈失和、氣血逆亂為其病機(jī)關(guān)鍵,氣血逆亂、上沖清竅和中風(fēng)病的發(fā)生之間是否存在病機(jī)上的聯(lián)系就很值得思考。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)[15],患者的頭痛程度越嚴(yán)重,其顱內(nèi)動(dòng)脈機(jī)能變化調(diào)節(jié)障礙越明顯,揭示顱內(nèi)血管機(jī)能改變與偏頭痛發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)有密切,這和西醫(yī)上關(guān)于偏頭痛誘發(fā)卒中的機(jī)制猜想不謀而合。

4 抑郁癥

卒中后抑郁是腦卒中后常見(jiàn)的一種并發(fā)癥,已經(jīng)得到普遍的認(rèn)可,但是對(duì)于抑郁作為卒中的危險(xiǎn)因素的研究甚少。根據(jù)Liebetrau等[16]報(bào)道,對(duì)494例85歲以上的老年患者進(jìn)行了為期3年的跟蹤調(diào)查后,研究結(jié)果顯示抑郁癥與首發(fā)的卒中相關(guān),在抑郁癥的癥候群中,情緒低落是卒中發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)通過(guò)研究流行病學(xué)、臨床資料、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)等方面來(lái)探討抑郁癥與腦血管病之間的關(guān)系,研究結(jié)果顯示[17]二者存在著明確的關(guān)聯(lián),而且這種關(guān)聯(lián)是一種雙向關(guān)系。針對(duì)這種關(guān)聯(lián),目前有學(xué)者提出了一種假說(shuō)[18]:抑郁癥使交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍,從而導(dǎo)致血小板活化、炎癥因子增加,進(jìn)一步導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)增大,至于積極介入抑郁癥的治療是否可以明顯降低卒中的發(fā)生率,尚缺乏大樣本的臨床證據(jù)支持。

中醫(yī)對(duì)于抑郁癥的認(rèn)識(shí),常和“郁證”聯(lián)系在一起,甚至在一定意義上,二者是等同的,朱丹溪首倡的“六郁”學(xué)說(shuō),包括氣郁、血郁、痰郁、火郁、濕郁、食郁都充分體現(xiàn)了對(duì)郁證病機(jī)的描述,至于郁證和中風(fēng)病的相關(guān)性,目前還沒(méi)有看到相關(guān)的臨床文獻(xiàn),但是,郁證導(dǎo)致臟腑氣機(jī)阻滯,氣血津液運(yùn)行紊亂,失其通調(diào)暢達(dá)的機(jī)制則為中風(fēng)病提供了關(guān)聯(lián)的空間,中風(fēng)病的病機(jī)可歸為虛(陰虛、氣虛)、火(肝火、心火)、風(fēng)(肝風(fēng)、外風(fēng))、痰(風(fēng)痰、濕痰)、氣(氣逆)、血(血瘀),這和郁證的病機(jī)之間存在著很多的相似之處。

5 高尿酸血癥

薈萃分析表明,高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展呈正相關(guān),推測(cè)尿酸鹽結(jié)晶通過(guò)與脂蛋白結(jié)合引起血管的炎癥反應(yīng),使血管內(nèi)膜受損,從而促進(jìn)血栓形成。Bos等[19]發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平處于最高五分位數(shù)者的缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高1.77倍,在校正其他血管危險(xiǎn)因素后,僅能輕微削弱這種關(guān)系。因此,血清尿酸水平升高是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)90 383例患者的前瞻性研究顯示[20],在校正了年齡、性別、體重、高脂血癥、糖尿病等之后,高尿酸血癥與缺血性卒中所導(dǎo)致的死亡率(HR 1.35)呈正相關(guān)。目前尚無(wú)充分證據(jù)證明降低血尿酸水平可降低腦血管病危險(xiǎn),其具體的發(fā)病機(jī)制及與腦卒中發(fā)病關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

中醫(yī)在研究高尿酸血癥方面的文章較少,對(duì)于高尿酸血癥和中風(fēng)病的中醫(yī)研究目前還沒(méi)有報(bào)道。有研究對(duì)高尿酸血癥患者中醫(yī)證候進(jìn)行較大樣本分析[21],表明氣虛血瘀挾濕為其主要證候,而中風(fēng)病的病機(jī)則包含了氣虛、血瘀、痰濕,這就為二者的病機(jī)關(guān)聯(lián)提供了可能,從高尿酸血癥的證候研究去探討中風(fēng)病的防治將是一塊值得挖掘的區(qū)域。

6 炎 癥

不斷增多的臨床及實(shí)驗(yàn)研究資料顯示,炎癥反應(yīng)是卒中發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素,有些觀點(diǎn)認(rèn)為炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成及不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)變過(guò)程中發(fā)揮重要作用,進(jìn)而導(dǎo)致卒中的發(fā)生,目前研究較多的包括肺炎衣原體感染、幽門(mén)螺桿菌感染、各種細(xì)菌引起的牙周炎等,此外,血清流行病學(xué)研究顯示帶狀皰疹病毒、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、肝炎病毒等均與卒中有關(guān)。與卒中有關(guān)的炎性標(biāo)記物的檢測(cè)工作是該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一,除了可以確定卒中的高?；颊咧?也對(duì)臨床治療提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)是體內(nèi)炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo),日本自治醫(yī)科大學(xué)對(duì)514例老年患者進(jìn)行了為期41個(gè)月的前瞻性調(diào)查顯示[22],高CRP患者的卒中危險(xiǎn)度為7.32(95%CI 2.17～24.76),遠(yuǎn)高于CRP正常的患者。脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(LP-PLA2)是一種由巨噬細(xì)胞分泌的促炎性酶,美國(guó)休斯頓貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院應(yīng)用比例風(fēng)險(xiǎn)模型,對(duì)包括12 762例健康受試者的前瞻性病例隊(duì)列進(jìn)行了分析(觀察期為6年),研究結(jié)果顯示[23],Lp-PLA2是缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,相對(duì)于CRP水平在卒中的風(fēng)險(xiǎn)比(HR 1.87,95%CI 1.13～3.10),Lp2-PLA2的風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)(HR 1.91,95%CI 1.15～3.18)。

對(duì)于炎癥和中風(fēng)病的相關(guān)性研究,以王永炎院士提出的“毒損腦絡(luò)”為代表,“毒”包括了熱、火、痰、瘀,對(duì)應(yīng)“炎癥反應(yīng)”[24,25]。風(fēng)、火、熱相引,痰、瘀、氣相結(jié),久而不去,蘊(yùn)積不解,必在體內(nèi)蓄積為毒,中風(fēng)病過(guò)程中常見(jiàn)的毒邪有熱毒、痰毒、瘀毒、寒毒,其中“熱毒”強(qiáng)調(diào)了中風(fēng)后軀體呈向“發(fā)熱”的趨勢(shì),“痰毒”強(qiáng)調(diào)代謝廢物的蓄積,“瘀毒”“寒毒”常并見(jiàn)而癥狀相似,則是指血流不暢。上述的幾種“毒”均可以與腦卒中以后出現(xiàn)的血栓形成、繼而炎癥反應(yīng)中炎癥分子的表達(dá)、炎癥細(xì)胞的聚集等造成的神經(jīng)毒性與神經(jīng)損傷相對(duì)應(yīng),同時(shí)也與血管壁粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng)相應(yīng)。以中醫(yī)理論為指導(dǎo),配合現(xiàn)代藥理研究結(jié)果,在中風(fēng)病急性期的治療中配伍抗炎中藥,可為中風(fēng)病的治療提供另一種思路。

7 基因多態(tài)性

大量流行病學(xué)證據(jù)表明,遺傳因素在腦卒中發(fā)病和腦損害中起著重要的作用,其中一小部分腦卒中是單基因遺傳病,絕大多數(shù)是多基因的,是環(huán)境因素和遺傳聯(lián)合作用的結(jié)果,而某些遺傳基因多態(tài)性是腦卒中的危險(xiǎn)因素。

7.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)和血管緊張素原(AGT)基因多態(tài)性 ACE基因位于染色體17q2.3,含25個(gè)內(nèi)含子和26個(gè)外顯子,在16個(gè)內(nèi)含子有一長(zhǎng)度為286bp的插入/缺失(I/D)多態(tài)性導(dǎo)致3種基因型:插入純合子型(Ⅱ)、缺失純合子型(ID)和雜合型(DD)。Morisawa等[26]對(duì)卒中和猝死人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),ACE-DD基因型與高血壓合并卒中發(fā)病明顯相關(guān),但是也有研究表明ACE基因與卒中無(wú)關(guān),認(rèn)為可能是樣本量小和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的混雜因素所致,目前對(duì)ACE基因多態(tài)性腦卒中的關(guān)系還存在爭(zhēng)論。AGT基因定位在Lq42-43,AGT/M253T與腦干、基底核及全腦部位的腔隙性梗死數(shù)量存在明顯的正相關(guān)。Schmidt等[27]檢測(cè)了4個(gè)AGT基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性位點(diǎn),顯示在缺乏野生型A單體型時(shí),B單體型是卒中的遺傳易感因子,目前推測(cè)AGT基因多態(tài)性可能通過(guò)參與高血壓病發(fā)病機(jī)制而增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

7.2 載脂蛋白基因多態(tài)性 載脂蛋白E(ApoE)基因在膽固醇與三酰甘油代謝中起著重要作用。在正常人群中,7%以上的個(gè)體間血漿總膽固醇和LDL水平的差異,可歸咎于ApoE基因的多態(tài)性,ApoE3種等位基因和LDL水平呈相關(guān)性,ε 4攜帶者LDL水平最高。載脂蛋白A(ApoA)基因已經(jīng)被很多研究證實(shí)和Lpa水平相關(guān),其TTT TA重復(fù)序列多態(tài)性增加缺血性卒中的發(fā)生。載脂蛋白H(ApoH)基因存在于血脂代謝、凝血以及高血壓等病理途徑中,推測(cè)從這些途徑參與卒中的發(fā)病過(guò)程,具體發(fā)生機(jī)制有待探討。

7.3 亞甲基四氫葉酸還原酶(MT HFR)C677T基因多態(tài)性高同型半胱氨酸血癥是對(duì)卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而 MTHFRC677T多態(tài)性與血同型半胱氨酸濃度的調(diào)節(jié)有著至關(guān)重要的作用,認(rèn)為667位C→T突變是導(dǎo)致同型半胱氨酸高的重要原因之一。波蘭的Goracy等[28]利用PCR測(cè)定152名缺血性卒中患者,發(fā)現(xiàn)T等位基因的存在與缺血性卒中顯著相關(guān),而基于醫(yī)院的病例研究證實(shí)[29],M THFR基因C677T突變是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素。

7.4 內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因多態(tài)性 eNOS基因定位于7q35-36上,眾多研究證實(shí)內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因編碼的eNOS所產(chǎn)生的一氧化氮(NO)具有神經(jīng)保護(hù)作用[30,31],若NO釋放減少,內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性血管舒張功能受損,發(fā)生缺血性腦卒中。有學(xué)者認(rèn)為eNOS基因的Glu298Asp多態(tài)性與腦梗死尤其是腔隙性腦梗死相關(guān),但是也有不相關(guān)的結(jié)論,目前eNOS基因多態(tài)性與卒中關(guān)系的研究亦不多。

7.5 其他 還有很多基因的多態(tài)性與卒中發(fā)生有關(guān),包括心房利鈉肽G664A多態(tài)性、纖維蛋白原基因G455A多態(tài)性、G蛋白β3亞單位基因C825T多態(tài)性、環(huán)氧合酶22基因G765C多態(tài)性、腎上腺髓質(zhì)素基因多態(tài)性、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度相關(guān)基因多態(tài)性、凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢ)基因多態(tài)性等。

現(xiàn)在,卒中具有遺傳易感性的觀點(diǎn)已經(jīng)被接受,在同一家族中卒中的發(fā)生率常顯著提高,這和中醫(yī)的體質(zhì)學(xué)說(shuō)很類(lèi)似,目前,體質(zhì)因素與中風(fēng)病的相關(guān)性越來(lái)越受到眾多學(xué)者的關(guān)注,王東坡等[32]利用現(xiàn)代流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究方法,通過(guò)對(duì)肥胖人痰濕體質(zhì)與腦卒中(中風(fēng)病)的相關(guān)性研究,揭示痰濕型體質(zhì)者患有中風(fēng)病的幾率顯著大于非痰濕體質(zhì)者。周昭輝等[33]從病機(jī)的角度提出瘀血體質(zhì)和中風(fēng)病之間存在著密切的聯(lián)系。雖說(shuō)體質(zhì)和中風(fēng)病的關(guān)聯(lián)機(jī)制還在探索中,但相信在不久的將來(lái),利用體質(zhì)學(xué)說(shuō)開(kāi)展中風(fēng)病的治療和預(yù)防,是中風(fēng)病的發(fā)展方向之一。

8 小 結(jié)

腦卒中是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果,近年來(lái),新的危險(xiǎn)因素也在不斷提出,今后需要更多進(jìn)一步的研究,以明確哪些危險(xiǎn)因素與卒中之間存在關(guān)聯(lián),以及發(fā)生關(guān)聯(lián)的機(jī)制,為臨床更好的干預(yù)卒中提供可靠的證據(jù)。

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