髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無(wú)菌性松動(dòng)的原因及治療

段星星,周臨東,杜 斌,沈計(jì)榮

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無(wú)菌性松動(dòng)的原因及治療

段星星1,周臨東2,杜 斌2,沈計(jì)榮3

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；無(wú)菌性松動(dòng)；假體

人工關(guān)節(jié)置換是作為一種重建關(guān)節(jié)功能有效的方法之一，使患者的生活質(zhì)量得到很大改善。隨著人工關(guān)節(jié)使用年限的延長(zhǎng),人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)已成為人工關(guān)節(jié)置換術(shù)遠(yuǎn)期療效受限的最主要原因,并嚴(yán)重妨礙了人工關(guān)節(jié)的發(fā)展和推廣。盡管對(duì)于人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)基礎(chǔ)和臨床研究很多,但其確切的機(jī)制目前仍不清楚。多種研究表明,無(wú)菌性松動(dòng)是多因素的,既有機(jī)械因素(假體磨損、微動(dòng)、高液壓、應(yīng)力遮擋、假體設(shè)計(jì)等),又有生物學(xué)因素(主要是磨損微粒誘發(fā)的細(xì)胞活化反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放等生物學(xué)反應(yīng))?，F(xiàn)就當(dāng)前關(guān)于人工髖關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)病因素及治療的研究簡(jiǎn)述如下。

1 原因

1.1 磨損微粒 上世紀(jì)70年代末,Charnley等首次發(fā)現(xiàn)，松動(dòng)的髖關(guān)節(jié)假體周?chē)幸粚雍写罅烤奘杉?xì)胞和異物巨細(xì)胞的界膜組織,人們才開(kāi)始關(guān)注假體的磨損碎屑及其引起假體周?chē)w維界膜的生物學(xué)反應(yīng)。鈷鉻合金、鈦合金、骨水泥、聚乙烯等碎屑被相繼證實(shí)能引起“微粒病”,從而導(dǎo)致無(wú)菌松動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，磨損顆?？烧T導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1 (IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子a(TNF-a）、前列腺素E2（PGE2）等破骨細(xì)胞激活因子[1]。其中，TNF-a能促進(jìn)已經(jīng)與核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）作用過(guò)的前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，也能激活成熟的破骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞的凋亡，增加成熟破骨細(xì)胞的成活率[2]。同時(shí)，磨損顆粒也可抑制成骨細(xì)胞的功能,使其增殖能力減弱、胞外基質(zhì)分泌減少,導(dǎo)致假體周?chē)切纬蓽p少，進(jìn)而引起假體松動(dòng)。

1.2 微動(dòng) Goodman將微動(dòng)或可誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)定義為，在水泥或非水泥假體與周?chē)侵g的細(xì)小的運(yùn)動(dòng),用傳統(tǒng)的X線(xiàn)不能發(fā)現(xiàn)。界面的微動(dòng)可以抑制假體表面的骨長(zhǎng)入而影響生物學(xué)固定效果。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),1 d 1次的短期的微動(dòng)足以抑制骨長(zhǎng)入作用。臨床上所指的微動(dòng)是指發(fā)生在假體與骨或骨水泥界面的活動(dòng)，多與假體松動(dòng)有直接關(guān)系。假體-骨界面的微動(dòng)大于150 μm時(shí)會(huì)抑制骨形成，導(dǎo)致纖維膜形成。對(duì)纖維膜形成的不穩(wěn)定假體進(jìn)行制動(dòng)可以促進(jìn)骨形成，使假體固定程度提高。

1.3 應(yīng)力遮擋 骨的改造是適應(yīng)骨負(fù)荷情況的變化,遵循Wolff定律。在關(guān)節(jié)插入假體后，由于其插入導(dǎo)致新的負(fù)荷情況而引發(fā)骨的改造，這在假體周?chē)鷽](méi)有承受負(fù)荷的地方可以發(fā)生骨丟失,這就是通常所說(shuō)的遮擋。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后股骨近端承受的應(yīng)力部分經(jīng)髓內(nèi)假體直接傳至股骨遠(yuǎn)端，造成股骨近端應(yīng)力遮擋，異常應(yīng)力引起骨組織的自我調(diào)節(jié)，使局部骨組織應(yīng)力場(chǎng)恢復(fù)到正常水平，其結(jié)果造成股骨近端骨質(zhì)疏松、骨皮質(zhì)變薄和假體松動(dòng)。由于股骨近端骨質(zhì)疏松,使得磨損顆粒擴(kuò)散更為容易,也進(jìn)一步促進(jìn)了磨損顆粒誘導(dǎo)骨溶解的發(fā)生。朱俊峰等[3]通過(guò)在體外分組模擬應(yīng)力遮擋的細(xì)胞力學(xué)環(huán)境，發(fā)現(xiàn)股骨假體近端的應(yīng)力遮擋能抑制成骨細(xì)胞增殖并(或)刺激其凋亡。

1.4 內(nèi)毒素 細(xì)菌內(nèi)毒素，又稱(chēng)脂多糖，它與蛋白質(zhì)、磷脂等共同構(gòu)成革蘭陰性細(xì)菌的外膜。在很多沒(méi)有臨床感染表現(xiàn)的松動(dòng)假體上，常可發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌細(xì)胞膜分子，其細(xì)胞外膜的主要成分是脂多糖，為典型細(xì)菌內(nèi)毒素[4]。內(nèi)毒素可引起前列腺及細(xì)胞因子釋放，并通過(guò)增加破骨細(xì)胞分化而導(dǎo)致骨吸收。王鋼等[5]通過(guò)體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌內(nèi)毒素可以啟動(dòng)核轉(zhuǎn)錄因子κB/破骨性細(xì)胞因子信號(hào)通路，誘導(dǎo)溶骨。

1.5 高液壓 關(guān)節(jié)置換術(shù)破壞了原來(lái)的關(guān)節(jié)囊，產(chǎn)生了與關(guān)節(jié)囊相通的潛在腔隙，包括未完全封閉的假體-骨界面。當(dāng)人工關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的壓力發(fā)生改變，關(guān)節(jié)液可以進(jìn)入這些潛在的腔隙，而主要產(chǎn)生于負(fù)重摩擦面的微粒則通過(guò)這一途徑到達(dá)假體-骨界面。有人將這一關(guān)節(jié)液可以進(jìn)入的區(qū)域稱(chēng)為“有效關(guān)節(jié)腔”,此腔由假體與骨質(zhì)緊密接觸的范圍所限定。高液壓理論是Vander Vis等在1998年提出的,根據(jù)該理論,關(guān)節(jié)液的高液體壓力將磨損微粒移入有效關(guān)節(jié)腔,使骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞暴露于磨屑。經(jīng)計(jì)算機(jī)模擬和直接測(cè)量發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)內(nèi)壓力可高達(dá)700 mmHg。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),200 mmHg的壓力作用2周,在受壓部位就產(chǎn)生了大量的骨吸收,組織學(xué)觀察證實(shí)存在大量的巨噬細(xì)胞[6]。

1.6 假體材料、設(shè)計(jì)和工藝 不同材料人工關(guān)節(jié)假體對(duì)骨溶解及假體松動(dòng)的作用是不同的，股骨假體材料的剛度與結(jié)構(gòu)強(qiáng)度是影響應(yīng)力遮擋性骨吸收最主要因素。彈性模量越高，應(yīng)力遮擋越大，骨吸收越多。鈦合金或鈷合金與股骨本身的相對(duì)剛度決定骨吸收的大小，當(dāng)假體柄直徑小于 12 mm，兩種材料假體遠(yuǎn)端柄的彎曲剛度小于股骨，骨吸收相應(yīng)較少，當(dāng)假體直徑大于15～18 mm時(shí)，鈷鉻鉬合金假體的彎曲剛度明顯的高于股骨。而鈦合金的彎曲剛度仍然很低，接近于股骨。為此，鈷合金引起的骨吸收比鈦合金明顯，在股骨干骺端由于兩種假體的材料剛度顯著高于股骨，骨吸收也很易形成。

1.7 其他 醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、患者的個(gè)體差異。如肥胖、活動(dòng)量大、有骨質(zhì)疏松等病史，都有可能導(dǎo)致假體較早的松動(dòng)。王萬(wàn)勝等[7]對(duì)34例髖關(guān)節(jié)翻修患者和171例未翻修患者對(duì)照發(fā)現(xiàn)，翻修組置換前體重、BMI(體重指數(shù))與隨訪(fǎng)時(shí)體重、BMI均高于對(duì)照組。Godoy-Santos AL等[8]對(duì)58例病人研究發(fā)現(xiàn)，MMP-1基因的異?？赡苁求y關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體早期松動(dòng)的原因之一。

2 預(yù)防和治療

2.1 抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素紅霉素作為青霉素的替代品之一，在治療和預(yù)防假體松動(dòng)方面引起了廣泛的研究。陶崑等[9]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅霉素可抑制破骨細(xì)胞激活，降低IL-1、TNF等的分泌和表達(dá)，進(jìn)而延緩和治療人工關(guān)節(jié)松動(dòng)?；|(zhì)金屬蛋白(MMPs)在假體無(wú)菌性松動(dòng)病機(jī)理中可能發(fā)揮重要作用，而強(qiáng)力霉素可抑制MMPs。Ong SM[10]研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)力霉素可抑制假體無(wú)菌性松動(dòng)所致骨溶解。

2.2 二磷酸鹽 二膦酸鹽類(lèi)是一類(lèi)合成化合物，主要用于抑制骨吸收，在臨床治療骨質(zhì)疏松癥上取得了較好的效果。二膦酸鹽類(lèi)進(jìn)入體內(nèi)與羥基磷灰石緊密結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收。此外，二膦酸鹽類(lèi)也有促進(jìn)成骨的作用。陳明等[11]通過(guò)36只SD大鼠的動(dòng)物實(shí)試驗(yàn)證明,阿侖膦酸鈉能夠抑制IL-1beta、IL-6、TNF-alpha的產(chǎn)生，預(yù)防磨損微粒導(dǎo)致的骨溶解。

2.3 他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物屬3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑。崔維頂?shù)萚12]通過(guò)體外成骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可以增加堿性磷酸酶的分泌，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。他汀類(lèi)藥物不僅能夠刺激骨形成，而且對(duì)骨吸收及改建也有影響，它參與調(diào)控骨代謝的整個(gè)過(guò)程，進(jìn)而增加骨生成量、增強(qiáng)骨質(zhì)強(qiáng)度。

2.4 腫瘤壞死因子拮抗劑 已酮可可堿為甲基黃嘌呤衍生物是一種TNF拮抗劑，長(zhǎng)期應(yīng)用于治療周?chē)芗膊?。Jinhong Lin等[13]研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿能抑制人外周血單核細(xì)胞中TNF的釋放，對(duì)加入鈦微粒的實(shí)驗(yàn)組中，TNF的釋放明顯下降。依那西普是一種人重組可溶性TNF受體蛋白，其在體內(nèi)對(duì)TNF-a介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有顯著抑制作用。陳志榮等[14]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，依那西普能夠呈劑量依賴(lài)地有效抑制磨屑誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因，有望成為預(yù)防人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的藥物。

2.5 骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG) 是TNF-α受體超家族的一員,能抑制破骨細(xì)胞分化、抑制成熟破骨細(xì)胞的活性并誘導(dǎo)其凋亡。所有具有抑制或增加骨吸收作用的各種因子,都是通過(guò)調(diào)節(jié)胞核因子κB受體活化因子/細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)因子(RANK/RANKL/OPG)系統(tǒng)對(duì)破骨細(xì)胞的影響而間接發(fā)揮作用。研究表明[15]，OPG表達(dá)于各種成骨系的細(xì)胞中,在破骨細(xì)胞發(fā)育的 RANKL/RANK/ OPG信號(hào)通路中，OPG結(jié)合RANKL時(shí)可以阻止RANKL與表達(dá)于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的生成。

2.6 中藥及其提取物 淫羊藿是傳統(tǒng)的補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥，其主要化學(xué)成分為淫羊藿黃酮和淫羊藿多糖。淫羊藿甙作為淫羊藿的主要有效成分，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和骨形成，抑制破骨細(xì)胞骨吸收，可能是淫羊藿“補(bǔ)腎健骨”的機(jī)制之一，近年來(lái)吸引了眾多學(xué)者的關(guān)注。呂明波等[16]通過(guò)體外培養(yǎng)兔破骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,抑制骨吸收,并隨一定濃度增加抑制作用增強(qiáng)。淫羊藿苷的這種誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡的作用可能對(duì)預(yù)防及治療假體松動(dòng)有一定作用。

2.7 改進(jìn)假體的材料、設(shè)計(jì)和工藝 研究新型材料，設(shè)計(jì)更加符合力學(xué)原理的假體，配合先進(jìn)的加工技術(shù)和固定方法，減少假體-骨界面間磨損微粒，限制其在假體周?chē)挠巫吆瓦w移，對(duì)臨床上減少人工關(guān)節(jié)假體無(wú)菌性松動(dòng)具有重要意義。鈷-鉻合金是目前抗磨損性最強(qiáng)的金屬材料,人們?cè)谄浔砻嫱繃娞厥獾奈镔|(zhì)防治松動(dòng)，如使用陰離子噴涂技術(shù)或脈沖離子弧技術(shù)[17]。但是由于金屬的剛度太大，很難與骨骼達(dá)到最佳的力學(xué)相容性，同時(shí)也產(chǎn)生了一系列負(fù)面效應(yīng)。賈慶衛(wèi)等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，新型人工關(guān)節(jié)假體材料-碳纖維增強(qiáng)的聚醚醚酮(CFPEEK)的體積磨損率分別為超高分子聚乙烯（UHMWPE）、鈦合金(Ti)和鈷鉻鉬(CoCrMo)合金的1/2、1/50和1/20，CFPEEK材料具耐磨損、生物相容性好、彈性模量低的特點(diǎn)，是一種未來(lái)假體的理想材料。

2.8 手術(shù)技術(shù) 一個(gè)固定牢固的假體有賴(lài)于嚴(yán)格的操作規(guī)程,恰當(dāng)?shù)墓潜Ａ簦袤w的安裝位置和初始穩(wěn)定性。髖關(guān)節(jié)骨水泥假體要求骨水泥固定厚度應(yīng)為2～2.5 mm，Duffy GP[19]等研究表明，股骨柄假體骨水泥過(guò)薄，拋光柄和表面粗糙柄都會(huì)較早發(fā)生松動(dòng)。1990年以后出現(xiàn)的第三代骨水泥技術(shù)包括髓腔沖洗、髓腔栓、骨水泥槍、加壓固定、假體柄的中心化、真空攪拌，最終提高骨水泥的機(jī)械強(qiáng)度包括抗疲勞強(qiáng)度、使假體周?chē)墓撬嗤坎季鶆蚝驮黾庸枪撬嗉袤w之間的結(jié)合力，從而增加骨水泥的固定效果，減少松動(dòng)率。曾暉[20]等應(yīng)用新型髖關(guān)節(jié)置換術(shù)電腦導(dǎo)航系統(tǒng)進(jìn)行非骨水泥全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)很好的提高了髖臼假體植入的精確度，降低了假體松動(dòng)率。

3 展望

人工關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)是多方面原因?qū)е碌慕Y(jié)果，其中，磨損微粒和微動(dòng)是導(dǎo)致假體松動(dòng)的主要原因。隨著我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展,行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者也越來(lái)越多，假體無(wú)菌性松動(dòng)必然成為一個(gè)大家更加關(guān)注的問(wèn)題。目前對(duì)于骨溶解治療方法的研究雖然很多,但尚未取得突破性進(jìn)展。尋找新型材料、設(shè)計(jì)更加符合力學(xué)原理的假體、配合先進(jìn)的加工技術(shù)來(lái)減少聚乙烯磨屑及假體各部件之間的磨損，探索新的生物和基因治療方法，發(fā)展治療假體無(wú)菌性松動(dòng)的新型藥物很有必要。

[1]Laquerriere P,Grandjean-Laquerriere A,Jallot E,et al.Importance of hydroxyapatite particles characteristics;on cytokines production by human monocytes in vitro[J].Biomaterials,2003,24(16):35.

[2]Fuller K,Murphy C,Kirstein B,et al.TNF-a lphapotently activates os?teoclasts,through adirectaction in dependent of and sterongly syner?gistic with RANKL[J].End ocrinology,2002;143:(110):8.

[3]朱俊峰,張先龍,王成燾,等.股骨假體近端應(yīng)力遮擋對(duì)成骨細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].臨床骨科雜志,2009,12(3):

[4]Bi Y,Collier TO,Goldberg VM,Anderson JM,et al.Adherent endo?toxin mediate biological responses of titanium particles without stimulating their phagocytosis[J].J Orthop Res,2002,20(4):696.

[5]王鋼,Claire Cai,劉世清，等.人工關(guān)節(jié)磨損鈦微粒誘導(dǎo)破骨的分子生物學(xué)機(jī)制.2009,13(30):5865.

[6]Skripitz R,Aspenberg P.Pressure-induced periprosthetic osterlysis:A rat mode[J].J Orthp Res,2000,18(3):481.

[7]王萬(wàn)勝,鄭少華,黃聚恩.影響單極人工股骨頭置換術(shù)后翻修的相關(guān)因素[J].河南外科學(xué)雜志,2008,14(6):65.

[8]Godoy-Santos AL,D'Elia CO,Teixeira WJ,et al.Aseptic loosening of total hip arthroplasty:preliminary genetic investigation[J].J Ar?throplasty,2009,24(2):297.

[9]陶崑,沈?yàn)?張先龍,等.紅霉素和阿倫磷酸鈉防治人工關(guān)節(jié)松動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)矯形外科雜志,2008,16(17):1343.

[10]Ong SM,Taylor GJ.Doxycycline inhibits bone resorption by human interface membrane cells from aseptically loose hip replacements [J].J Bone Joint Sorg Br,2003,85(3):456.

[11]陳明,鄭瓊,方真華,等.阿倫膦酸鈉防治人工關(guān)節(jié)松動(dòng)的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)骨傷,2008,21(5):365.

[12]崔維頂,李煜明,魏新程.阿侖磷酸鈉和辛伐他汀對(duì)體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(36):8.

[13]Lin JH,Yang X,Bostrom MP.Thalidomide blocking of particle-in?duced TNF-α release in vitro[J].Journal Orthplasty Science,2003, 8,79.

[14]陳志榮,張亮,吳興臨.依那西普對(duì)磨屑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子的影響[J].國(guó)際骨科學(xué)雜志.2007,29(6):405.

[15]Goater JJ.Efficacy of ex vivo OPG gene therapy in preventing wear debris induced osteolysis[J].Orthop Res,2002,20(2):169.

[16]呂明波,劉興炎.淫羊藿苷對(duì)破骨細(xì)胞活性的影響[J].中國(guó)骨傷, 2007,8(20):529.

[17]Reijo Lappalainen,Mikko Selenius,Asko Anttila,et al.Reduction of wear in total hip replacement prostheses by amorphous diamond coating[J].J-Bio-Mater-Res(Br),2003,66(15):410.

[18]賈慶衛(wèi),湯亭亭,戴克戎.碳增強(qiáng)的聚醚醚酮人工關(guān)節(jié)假體材料的磨損性能研究[J].生物骨科材料與臨床研究,2004,1(3):1.

[19]Duffy GP,Lozynsky AJ,Harris WH.Polished vs rough femoral components in grade A and grade C-2 cement mantles[J].J Arthro?plasty,2006,21(7):1054.

[20]曾輝,劉國(guó)平,Michael Nogler,等.手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)提高全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中髖臼假體植入精確度的研究[J].中華創(chuàng)傷雜志,2004,20(7): 418.

（收稿：2009-09-06 修回：2009-12-20）

（責(zé)任編輯 韓 慧）

R687.4

A

1007-6948(2010)02-0248-03

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生（南京210029）

2.南京中醫(yī)藥大學(xué)骨傷科研究所

3.江蘇省中醫(yī)院骨科

周臨東，Tel：13585100503