INH預(yù)防性治療PPD試驗陽性的HIV/AIDS患者的效果分析

趙丁源 葉建君 熊昌富 周麗平 候雙翼 羅軍民 楊成鳳 王小靖 劉勛 李愛國

(湖北省疾病預(yù)防控制中心 武漢 430079)

我國是世界上22個結(jié)核病(TB)高負(fù)擔(dān)國家之一,結(jié)核病負(fù)擔(dān)僅次于印度,居世界第2位。近年來,我國人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者人數(shù)急劇增加,這也給結(jié)核病防治工作帶來了新的挑戰(zhàn)。同時,結(jié)核病是HIV感染者和艾滋病(AIDS)病人最常見的機會性感染,也是導(dǎo)致HIV感染者和AIDS病人致死的主要因素之一。國外有關(guān)HIV感染者結(jié)核預(yù)防性治療的研究已開展多年[1-4];但在我國,很少有相關(guān)研究的報道[5]。本研究旨在對PPD+的HIV感染者預(yù)防性服用9個月INH(異煙肼)的效果進(jìn)行探討。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2006年7月—2008年6月,湖北省13個縣、區(qū)(為湖北省艾滋病高發(fā)地區(qū))已經(jīng)確診的、能隨訪到的1047例HIV感染者和AIDS病人。

1.2 研究方法 所有HIV感染者進(jìn)行結(jié)核菌素(PPD)試驗(采用皮內(nèi)法于前臂下段掌側(cè)皮內(nèi)注射0.1 ml PPD,72 h以后觀察結(jié)果,反應(yīng)直徑大于5 mm者為陽性)、拍攝正位X線胸片、結(jié)核菌痰涂片顯微鏡檢查(收集夜間痰、晨痰和即時痰,用涂片法查抗酸桿菌),采用BD公司FACSCalibur流式細(xì)胞儀查CD4細(xì)胞。對PPD陽性的非結(jié)核病患者進(jìn)行9個月的INH預(yù)防性治療(每日服用300 mg),并分別于開始服藥后的6個月末和12個月末拍攝正位X線胸片、結(jié)核菌痰涂片顯微鏡檢查;記錄病人服藥期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)情況。

1.3 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002版衛(wèi)生部疾病控制司編制的《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南》。

1.4 HIV感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《HIV/AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》(GB16000-1995)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 213例PPD陽性非結(jié)核HIV感染者平均年齡為41.8歲,年齡最大的為65歲,最小的為9歲(這2例感染者均進(jìn)行了預(yù)防性服藥);其中男性113例(53.1%),女性100例(46.9%)。

2.2 結(jié)核感染情況 共1046例HIV感染者接受PPD試驗(1例未接受PPD試驗),PPD陽性213例(陽性率為20.4%);共篩查出40例肺結(jié)核患者(患病率為3.8%);40例肺結(jié)核患者中,21例PPD陽性(陽性率為52.5%)。

2.3 INH預(yù)防性治療效果 213例PPD陽性HIV感染者中,有166例自愿接受9個月的INH預(yù)防性治療,47例拒絕預(yù)防性治療(課題審批時,倫理委員會未批準(zhǔn)設(shè)立不服藥對照組)。隨訪1年以后,服藥組共1例發(fā)展為肺結(jié)核(年結(jié)核病發(fā)病率為0.6%),拒絕服藥組共3例發(fā)展為肺結(jié)核(年結(jié)核病發(fā)病率為6.4%)。

2.4 服用 INH的不良反應(yīng)情況 166例服藥者中,共32例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)(不良反應(yīng)發(fā)生率為19.3%),其中24例為肝功能損害(占75%),4例為胃腸反應(yīng)(占12.5%),3例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(占9.4%),1例為周圍神經(jīng)炎(占3.1%)。出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)以后,6例停藥,2例藥物減量,其他24例進(jìn)行輔助治療(22例護(hù)肝治療、1例服用維生素B6、1例服用中藥)的同時繼續(xù)服藥。

3 討論

隨著結(jié)核在世界范圍內(nèi)的死灰復(fù)燃和艾滋病疫情的上升,HIV/TB雙重感染的問題逐漸引起人們的關(guān)注。由于結(jié)核病是人類免疫缺陷病毒感染者和艾滋病病人最常見的機會性感染,也是導(dǎo)致HIV感染者和AIDS病人致死的主要因素之一。從上世紀(jì)開始,發(fā)達(dá)國家就已經(jīng)開展了對HIV感染者進(jìn)行結(jié)核預(yù)防性治療的相關(guān)研究;研究的范圍包括對HIV感染者進(jìn)行不同抗結(jié)核藥品組合、服用不同療程藥品預(yù)防性效果的研究[1-4]。但是類似研究在我國開展較少。本研究的結(jié)果顯示,對PPD陽性的HIV感染者進(jìn)行9個月的INH預(yù)防性治療,對預(yù)防年肺結(jié)核發(fā)病率有一定的保護(hù)作用;由于課題申請時倫理委員會未批準(zhǔn)設(shè)立不服藥對照組,本研究結(jié)果2組之間資料的可比性無法得到證實。本研究中HIV感染者的肺結(jié)核患病率與PPD陽性未進(jìn)行預(yù)防性服藥者的年肺結(jié)核發(fā)病率均低于既往研究結(jié)果[6,7]。其可能原因之一是存在地區(qū)差異;也可能是因為HIV/AIDS病人X線表現(xiàn)不夠典型且無明顯結(jié)核癥狀,容易漏診。因此,基層疾病預(yù)防控制中心迫切需要一種統(tǒng)一的、實用于基層的在 HIV/AIDS病人中篩查結(jié)核病人的診斷方法。

資料表明,免疫功能正常的結(jié)核病人,其PPD陽性率達(dá)到90%以上,在臨床上有及其重要的應(yīng)用價值,但當(dāng)機體的免疫力受到抑制以后,PPD陽性率會降低[8]。國內(nèi)外研究結(jié)果均表明,HIV感染者PPD陽性率低于健康人群[9,10]。本研究中,TB/HIV雙重感染患者的PPD陽性率僅為52.5%也證實了這一點。2000年結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,湖北省全人口的PPD陽性率為33.9%,高于本研究中HIV/AIDS病人PPD陽性率(20.4%),這一結(jié)果也與上述研究結(jié)果相符。如果把PPD陽性作為是否對HIV感染者進(jìn)行預(yù)防性治療的指征,那勢必會漏掉一大部分實際已經(jīng)感染結(jié)核菌、但PPD陰性的患者[11]。在既往的研究中,研究者從血清學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)等角度一直在尋求一種能夠替代結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)的檢測方法,但由于成本、敏感性、特異性等原因,仍然沒有一種能普及的檢測方法可以替代TST。同時,預(yù)防性服藥的不良反應(yīng)也是值得關(guān)注的問題,本研究中不良反應(yīng)的發(fā)生率為19.3%,雖然大部分的患者(75%)在進(jìn)行輔助治療后繼續(xù)堅持服藥,但這就要求醫(yī)務(wù)人員對患者進(jìn)行更多的關(guān)注,同時對患者進(jìn)行心理疏導(dǎo),讓其能克服不良反應(yīng)繼續(xù)堅持服藥。雖然,對 PPD陽性的HIV感染者進(jìn)行INH預(yù)防性治療,可以降低其年結(jié)核病發(fā)病率,但在大范圍開展預(yù)防性治療之前,HIV感染者中肺結(jié)核的診斷、PPD低陽性率、抗結(jié)核藥品的不良反應(yīng)等問題仍需引起足夠的關(guān)注。

[1] Lawn SD,Wood R,De Cock KM,Kranzer K,Lewis JJ,Churchyard GJ.Antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in the prevention of HIV-associated tuberculosis in settings with limited health-care resources[J] .Lancet Infect Dis,2010,10(7)：489-498.

[2] Mosimaneotsile B,Mathoma A,Chengeta B,Nyirenda S,Agizew T B,T edla Z,Motsamai OI,Kilmarx PH,Wells CD,Samandari T.Isoniazid tuberculosis preventive therapy in HIV-infected adults accessing antiretroviral therapy：a Botswana Experience,2004—2006[J] .Acquir Immune Defic Sy ndr.2010,54(1)：71-77.

[3] Golub JE,Saraceni V,Cavalcante SC,Pacheco AG,M oulton LH,King BS,Efron A,Moore RD,Chaisson RE,Durovni B.T he impact of antiretroviral therapy and isoniazid preventive therapy on tuberculosis incidence in HIV-infected patients in Rio de Janeiro,Brazil[J] .AIDS,2007,21(11)：1441-1448.

[4] Ferebee SH.Controlled chemoprophylaxis trials in TB：A general review[J] .Adv T uberc Res,1970,17：28-106.

[5] 王萍玉,謝書陽.2000—2004年”艾滋病和結(jié)核病雙重感染”科技論文統(tǒng)計分析[J] .濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2006,29(6)：320-321.

[6] Shen Y,Shen L,Sehgal P,Huang D,Qiu L,Du G,Letvin NL,Chen ZW.Clinical latency and reactivation of AIDS-related mycobacterial infections[J] .Journal of Virology,2004,78(24)：14023-14032.

[7] 王云峰,王毅,謝立釗,張彩敏,賈加強,趙繼紅,陳亞菲.183例HIV陽性者肺結(jié)核篩查分析[J] .河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2007,18(1)：29-30.

[8] 趙龍鳳,張繚元.結(jié)核病的現(xiàn)代診斷與治療[M] .北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2001.9.

[9] 崔為國,王林,王哲,楊躍進(jìn),張長青,陳明朝,孫潔,周東生,李拯民.HIV/AIDS換種結(jié)核菌素反應(yīng)及其與 CD4細(xì)胞關(guān)系[J] .中國公共衛(wèi)生,2005,21(6)：677-678.

[10] Cohen T,Lipsitch M,Walensky RP,M urray M.Beneficial and perverse effects of isoniazid preventive therapy for latent tuberculosis infection in HIV-tuberculosis coinfected populations[J] .PNAS,2006,2(103)：7042-7047.

[11] Richard S,Kornbluth.Skin Test Responses as Predicto rs of Tuberculous Infection and of Progression in HIV-infected Persons[J] .Annals of Internal Medicine,1993,119(3)：241-243.