阿司匹林抵抗中西醫(yī)研究進(jìn)展

陳 威 南京中醫(yī)藥大學(xué)2007級(jí)碩士研究生 南京210029

陳曉虎(指導(dǎo)) 江蘇省中醫(yī)院

經(jīng)過(guò)大量臨床觀察，長(zhǎng)期堅(jiān)持服用阿司匹林可減少25%的心血管事件復(fù)發(fā)［1］。阿司匹林是心血管病中應(yīng)用最為廣泛的一種抗血小板藥物，但對(duì)有些患者口服阿司匹林后不能起到預(yù)防或治療動(dòng)脈血栓的作用或未能改變血小板功能試驗(yàn)結(jié)果，這一現(xiàn)象被稱為“阿司匹林抵抗”［2］。

1 阿司匹林的作用機(jī)制

血栓烷(TXA2)是90多種血小板激活劑中的一種［3］。通過(guò)使環(huán)氧化酶(COX)活性部位多肽鏈529位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；笴OX失活，阻礙花生四烯酸衍生為TXA2，后者為強(qiáng)的血小板聚集誘導(dǎo)劑［4］。阿司匹林還有拮抗5-羥色胺受體的作用，從而減少CD62P信號(hào)系統(tǒng)傳遞作用及其對(duì)組織因子途徑凝血系統(tǒng)活化作用［5］。但大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)可因抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧酶活性，減少了血管壁前列腺素(PGI2)的合成，故反而降低了阿司匹林的抗血栓作用。大量研究表明，阿司匹林具有減少心血管事件的發(fā)生率。使用阿司匹林可顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者死亡率及心肌梗死發(fā)生率。

2 阿司匹林抵抗監(jiān)測(cè)方法

2.1 光學(xué)血小板聚集性測(cè)定 該方法是檢測(cè)阿司匹林抵抗血小板反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法［6］。Gum 等［7］檢測(cè)了325例穩(wěn)定性心血管病患者的血小板聚集能力，入選者均服用阿司匹林(325mg/d，＞7天)，他們利用血小板聚集實(shí)驗(yàn)判斷“阿司匹林抵抗”的標(biāo)準(zhǔn)是:以10μmol/L ADP為誘導(dǎo)劑時(shí)血小板聚集率≥70%，及以5×103mg/ml花生四烯酸為誘導(dǎo)劑時(shí)聚集率≥20%。

2.2 全血血小板聚集性測(cè)定 采用電阻抗方法測(cè)定ASA對(duì)血小板黏附和聚集性的改變，不需制備富含血小板的血漿。

2.3 血栓素A2及其代謝產(chǎn)物測(cè)定 尿中11-去氫-TXB2是TXA2主要代謝產(chǎn)物，因阿司匹林主要是抑制血小板COX-1，當(dāng)阿司匹林不能完全抑制COX-1時(shí)，尿中11-去氫-TXB2常會(huì)顯著升高。此方法有可能受到腎功能變化影響。

2.4 測(cè)定血小板活化標(biāo)志物 如CD40或P選擇素。Anna等認(rèn)為篩檢阿司匹林抵抗僅用單一檢測(cè)方法難以被廣泛接受，使用兩種或兩種以上篩檢方法也許是解決這個(gè)問(wèn)題的主要手段，雖然很多方法可以檢測(cè)但仍需要大規(guī)模臨床驗(yàn)證。

3 發(fā)生阿司匹林抵抗的影響因素

有研究表明，年齡、性別、吸煙、缺血性心臟病、高脂血癥及阿司匹林服用劑量與阿司匹林抵抗有關(guān)。Lev［8］等研究表明，女性及糖尿病患者更易發(fā)生阿司匹林抵抗。同時(shí)口服其他非類固醇類抗炎藥可干擾血小板中阿司匹林與COX-1結(jié)合，影響其抗血小板效應(yīng)［9］。蘇冠華等［10］研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗患者血小板聚集與年齡、糖尿病及血小板基礎(chǔ)計(jì)數(shù)等因素?zé)o關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化高危人群的血清TXB2平均水平顯著高于健康人群對(duì)照組(P＜0.01)。ASR組、AR組與AS組之間的血清TXB2水平具有極顯著差異(P＜0.01)。辛?xí)悦舻龋?1］對(duì)220例心腦血管患者服用阿司匹林后分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林半敏感者與阿司匹林敏感者之間尿11-脫氫-TXB2含量有極其顯著差異(P＜0.01)。證實(shí)女性容易發(fā)生ASR。COX-1基因多態(tài)性可以影響其余阿司匹林的集合［12］。Lepantalo等［13］研究了 COX-1 的四種單核甘酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)A842G突變基因與各種方法測(cè)定的阿司匹林抵抗發(fā)生率相關(guān)。血小板膜表面的受體糖蛋白IIb/IIIa受體突變及亞型多樣性是影響阿司匹林作用的重要因素。Cooke［14］檢測(cè)服用阿司匹林后患者 ADP與受體結(jié)合能力受抑制情況，發(fā)現(xiàn)PIA1/A2雜合子型ADP與受體結(jié)合能力受抑制更明顯，提示PIA2基因型對(duì)阿司匹林治療更加敏感。非甾體類抗炎藥可以與阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)COX-1的結(jié)合位點(diǎn)，從而阻止阿司匹林的抗血小板聚集作用，可導(dǎo)致血栓性事件的發(fā)生［15］。侍冬成等［16］對(duì)102例動(dòng)脈粥樣硬化患者平均血小板體積研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AR組的MPV顯著大于AS組(P＜0.05);AR組MPV＞8.5fL的發(fā)生率顯著大于AS和ASR組，提示MPV可以用來(lái)預(yù)測(cè)AR。侍冬成等［17］認(rèn)為，如果血流速度加快或血小板對(duì)切應(yīng)力的敏感性增加，則阿司匹林將不能抑制血小板的聚集，這也可能是臨床阿司匹林抵抗的原因，內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓功能減弱，則可能導(dǎo)致血小板對(duì)致聚劑的敏感性增加，并使血栓容易形成，這也可能是臨床阿司匹林抵抗的原因之一。

4 阿司匹林抵抗防治進(jìn)展

4.1 西醫(yī)對(duì)阿司匹林抵抗的防治 阿司匹林只能抑制血栓形成的某些環(huán)節(jié)，可以減少血栓栓塞事件的發(fā)生，但不能抑制所有血栓形成事件。有認(rèn)為在臨床上服用阿司匹林的患者發(fā)生心血管血栓事件應(yīng)視為治療的失敗，而不應(yīng)視為阿司匹林抵抗。因此，通過(guò)干預(yù)影響血小板聚集的不同途徑可防治阿司匹林抵抗。張建華等［18］對(duì)阿司匹林抵抗明顯的患者加用氯吡格雷后，冠心病患者AA和ADP誘導(dǎo)的AR和ASR發(fā)生率、血漿TXB2濃度明顯低于加用前(P＜0.01)，提示氯吡格雷能明顯加強(qiáng)抗血小板聚集療效。在防治心血管事件中，COX-1一直被認(rèn)為是阿司匹林的靶部位，現(xiàn)在看來(lái)該觀點(diǎn)并不完全正確。從目前的研究水平來(lái)看，COX-2也應(yīng)成為被干預(yù)的目標(biāo)。血小板血栓素A2受體(TP受體)拮抗劑也是一種十分重要的治療手段。未來(lái)較為理想的治療方案可能是COX-2與TP受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用［19］。規(guī)范阿司匹林應(yīng)用劑量離體試驗(yàn)表明，獲得最佳血小板抑制效果的阿司匹林劑量為325～1300mg，但阿司匹林劑量與治療效果關(guān)系的研究結(jié)果差異很大。加大阿司匹林劑量可以減少部分AR的發(fā)生［20］。

4.2 中醫(yī)藥對(duì)阿司匹林抵抗的治療 宋書江等［21］探討通心絡(luò)膠囊對(duì)急性冠脈綜合征阿司匹林抵抗患者血小板聚集率、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血栓 B2(TXB2)的影響，通心絡(luò)對(duì)ACS發(fā)生AR患者可降低血小板聚集率，而降低TXB2、CRP。并且通過(guò)與氯吡格雷的對(duì)比研究，二者在作用上有相同之處，通過(guò)降低血小板活性和抗炎作用改善此類患者的預(yù)后。陳靜等［22］單用芪參益氣滴丸及芪參益氣滴丸聯(lián)用阿司匹林均可使血小板最大聚集率下降，消除AR現(xiàn)象。劉紅權(quán)［23］觀察逐瘀通脈膠囊治療阿司匹林抵抗，結(jié)果治療組血小板聚集率下降37.5%，對(duì)照組為14.6%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。

5 小結(jié)

盡管存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象，但是阿司匹林仍然是目前預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓性疾病應(yīng)用最廣泛的藥物。阿司匹林只能抑制血栓形成的某些環(huán)節(jié)，由于血栓形成途徑復(fù)雜，故不能單靠阿司匹林一種藥物預(yù)防所有與血栓形成相關(guān)的心腦血管疾病。綜上所述，阿司匹林抵抗已成為目前研究的熱點(diǎn)。但是其診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)生機(jī)制、防治措施仍待進(jìn)一步研究，而且臨床尚無(wú)統(tǒng)一的判斷阿司匹林抵抗的標(biāo)準(zhǔn)。盡管通過(guò)藥理研究聯(lián)合活血化瘀類中藥能明顯改善阿司匹林抵抗現(xiàn)象，但都為小樣本的研究，缺乏大樣本、長(zhǎng)療程、觀察指標(biāo)全面的臨床研究。

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