粒細(xì)胞肉瘤2例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

韓艷霞 王宙政 葉 俏 胡蓓莉 浙江省嘉興市第二醫(yī)院血液科 嘉興314000

粒細(xì)胞肉瘤或綠色瘤(granulo cytic sarcoma，GS)是由粒系來(lái)源的幼稚前體細(xì)胞組成的髓外局灶性實(shí)體腫瘤，為白血病的一種特殊類型。根據(jù)其病理變化，可分為:①綠色瘤:瘤切面呈綠色，與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的過(guò)氧化物酶的存在有關(guān)，綠色暴露于空氣中1～2 小時(shí)后很快消失，再用過(guò)氧化氫或亞硫酸鈉處理后可暫時(shí)復(fù)原［1］;②粒細(xì)胞瘤。同樣是由原始幼稚粒系細(xì)胞瘤樣增生形成的局灶性腫塊，但瘤塊不呈綠色;③綠色瘤性白血病。是指瘤性粒細(xì)胞增殖，彌漫性累及組織、器官或體液可呈綠色，但不形成局灶性瘤塊者。綠色瘤與粒細(xì)胞瘤兩者在本質(zhì)上無(wú)差別［2］。在WHO 髓系腫瘤分類(2001)中把它作為不另作分類AML的一個(gè)亞型［3］。

1 病例資料

病例1 患者男性，73歲。因“上腹不適、隱痛2月”于2007年5月入院。查體:神志清，呼吸平穩(wěn)，無(wú)貧血貌，全身皮膚無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，雙側(cè)頸部可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，最大一顆花生米大小，質(zhì)地韌，光滑無(wú)粘連，無(wú)壓痛;心率80 次/min，律齊，雙肺呼吸音清，無(wú)干濕羅音，腹軟，上腹正中壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，未及包塊，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫。B 超顯示:雙頸均可見數(shù)個(gè)低回聲橢圓形團(tuán)塊，邊界清，較大一個(gè)約17mm×6mm。電子胃鏡檢查示:胃竇部瘤樣增生，病理示:黏膜內(nèi)異型細(xì)胞浸潤(rùn)。行頸部淋巴結(jié)活檢病理示:惡性腫瘤，惡性淋巴瘤?后兩份病理切片送上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院會(huì)診，均提示“符合粒細(xì)胞肉瘤”。瘤細(xì)胞免疫組化示MPO(++)，CD 117(++)，CD 43(++)，LCA(+)，LySO(+)，CD 68(++)，CD 99(-/+)，CD 34(-/+)，L 26(-)，CD 3(-)，HCHL-1(-)，TdT(-)?；颊哐Ｒ?guī)正常，骨髓涂片及活檢、染色體均無(wú)異常。予以米托蒽醌(5mg/m2，第1～3天)聯(lián)合阿糖胞苷(100mg/m2，第1～5天)化療2 次，頸部腫大淋巴結(jié)消失，上腹不適癥狀消失。此后以DA 方案為主定期化療，患者一般情況良好，多次復(fù)查胃鏡均示原胃內(nèi)腫塊消失。確診并治療7個(gè)月后患者又出現(xiàn)上腹隱痛不適，當(dāng)時(shí)復(fù)查胃鏡未見明顯異常，給予解痙、護(hù)胃等治療效果不顯，化療不能緩解腹痛。第9個(gè)月患者右頸部淋巴結(jié)又有腫大，約4cm×3cm 大小，質(zhì)地硬，不活動(dòng)，光滑，無(wú)壓痛。同時(shí)心肺功能明顯下降，輕度活動(dòng)即有胸悶心悸，呼吸頻率及心率超出正常范圍。血常規(guī)檢查及復(fù)查骨髓正常。繼續(xù)給予以DA 為主的化療，化療期間腫大淋巴結(jié)迅速縮小，但約半個(gè)月再次增大。此后定期化療中，化療劑量因患者心肺及骨髓耐受能力下降而略有減少。后患者出現(xiàn)腹脹，皮膚鞏膜黃染，尿色加深，血膽紅素以結(jié)合膽紅素為主(TBIL 461.4μmol/L，DBIL 271.5 μmol/L，IBIL 189.9 μmol/L，AIT、AST正常)。全腹部增強(qiáng)CT 提示:胃粒細(xì)胞肉瘤伴肝門區(qū)、胰頭周圍、腹腔干主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)腫大，肝內(nèi)外膽管及胰腺管擴(kuò)張，腹水。考慮GS 伴腹腔轉(zhuǎn)移。因患者一般情況極差，心肺功能不全，無(wú)法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療藥物毒副反應(yīng)，故給予米托蒽醌(4mg，第1、4、6天)聯(lián)合阿糖胞苷(50mg，第1～10天)、足葉乙甙(100mg，第1天;50mg，第3、5天)化療?；熎陂g患者多臟器功能衰竭，最終于患病第11個(gè)月時(shí)死亡。

病例2 患者女性，58歲。因“左頜下腫塊2個(gè)月”于2005年5月入院。查體:神志清，呼吸平穩(wěn)，無(wú)貧血貌，全身皮膚無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，左頜下可及多枚腫塊，最大在2cm ×2cm 左右，粘連，質(zhì)硬，活動(dòng)差，無(wú)壓痛;心肺腹無(wú)殊。B 超示:左頜下可及數(shù)個(gè)低回聲團(tuán)塊，部分融合。行左頜下淋巴結(jié)活檢，病理示:粒細(xì)胞肉瘤;瘤細(xì)胞免疫組化示LCA(+)，CD 20(-)，CD 3(-)，MPO(++)，CD 99(+)，CD 43(++)，CD 68(+)，LYS(+)，PGMI(-)，CD 12(-)，CD 117(+)，CD 15(+-)，Ki 67(+)?；颊哐Ｒ?guī)及骨髓涂片、骨髓活檢、骨髓染色體均正常。診斷明確后給予DA 方案為主的化療4 次，頜下腫塊消失，后患者自行終止化療，定期復(fù)查B 超、血常規(guī)等指標(biāo)均無(wú)異常，日常生活正常。2009年4月患者左頜下再次出現(xiàn)腫塊，查體:神志清，呼吸平穩(wěn)，皮膚黏膜蒼白，全身皮膚少量瘀點(diǎn)，左頜下可及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，蠶豆大小，質(zhì)地韌，部分粘連活動(dòng)欠佳，無(wú)壓痛;心率92 次/min，律齊，雙肺呼吸音清，無(wú)干濕羅音，腹軟，無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，未及包塊，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫。查血常規(guī):白細(xì)胞4.36 ×109/L，血紅蛋白53g/L，血小板26 ×109/L;骨髓涂片示:原始粒細(xì)胞61%;考慮患者粒細(xì)胞肉瘤發(fā)展成白血病，給予米托蒽醌(5mg/m2，第1～3天)聯(lián)合阿糖胞苷(100mg/m2，第1～5天)化療1次，血常規(guī)即恢復(fù)正常，復(fù)查骨髓涂片原始粒細(xì)胞1%。后患者定期化療，目前患者正處第三次化療中，一般情況良好。

2 討論

2.1 GS的臨床特點(diǎn) GS 發(fā)病率很低，近年來(lái)多為零星個(gè)案報(bào)道。國(guó)外統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率約占粒細(xì)胞白血病的3.1%，國(guó)內(nèi)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)報(bào)告的GS 發(fā)病率為3.52%(14/430)［4］。該病發(fā)病年齡分布廣，以兒童及青年人群為主，平均發(fā)病年齡為36歲(6個(gè)月～89歲)，非洲兒童發(fā)病率高［5］。該病可發(fā)生于身體的任何部位，最常累及的為骨質(zhì)、軟組織、淋巴結(jié)和皮膚，女性生殖系統(tǒng)、胃腸道、胸腔內(nèi)臟器、中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)、肝、脾等部位均可累及。臨床癥狀與腫瘤生長(zhǎng)部位有關(guān)，部分患者有腫瘤生長(zhǎng)部位疼痛感;當(dāng)它發(fā)生于敏感部位如硬膜外腔或周圍神經(jīng)時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)截癱或定位體征;發(fā)生于顱內(nèi)眶內(nèi)壁骨膜下者常侵入眼眶使眼球突出，侵入顱內(nèi)可壓迫顱神經(jīng)。GS 有三種臨床情況:①見于診斷AML 同時(shí)又骨髓外受累或是髓外復(fù)發(fā);②見于未診斷白血病，僅發(fā)現(xiàn)孤立病灶，在診斷GS 時(shí)骨髓組織學(xué)正常。之前或同時(shí)無(wú)骨髓白血病的GS 患者常常發(fā)展至急性白血病，一般在診斷GS 10個(gè)月內(nèi)發(fā)展為AML，但有報(bào)道少見病例在隨訪16年以上未發(fā)展為白血病，本文中病例2 為47個(gè)月后發(fā)展為AML。③可見于慢性粒細(xì)胞性白血病或其他克隆骨髓疾患包括骨髓增生異常綜合征、真性紅細(xì)胞增多癥和伴不明原因髓外造血的骨髓纖維化。出現(xiàn)GS 一般是慢性骨髓疾患進(jìn)展至急性白血病的預(yù)兆，急變時(shí)間間隔各不相同［6］。

2.2 GS的診斷要點(diǎn) 該病外周血象可正常，或有貧血、白細(xì)胞減少或增多、血小板減少等，骨髓可正常，也可同相應(yīng)類型的白血病。診斷需依靠腫瘤組織病理，而腫瘤的分化程度可有不同。分化差的GS，單憑形態(tài)學(xué)觀察往往易與淋巴瘤、未分化癌、小圓細(xì)胞腫瘤(見于兒童的特殊腫瘤，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、Ewing 肉瘤等)疾病相混淆，特別是缺乏白血病病史、瘤塊無(wú)綠色外觀的病例，誤診率高達(dá)75%。在常規(guī)石蠟切片中，如果有大量嗜酸粒細(xì)胞、不成熟的單核細(xì)胞及胞漿內(nèi)嗜酸顆粒出現(xiàn)，可以提示GS的診斷［7］。進(jìn)行特殊的免疫組化可大大提高診斷的準(zhǔn)確性，選擇一組單克隆抗體(如CD45、CD43、CD20、CD30、CD34、MPO、CD68/溶菌酶、CD15、氯酯酸酯酶)進(jìn)行免疫組化染色可使96% GS 得到確診［5］。其中MPO 是診斷GS 最敏感和特異的抗體，但不同類型的GS 或因個(gè)體差異，MPO的陽(yáng)性率有所不同［8］。溶菌酶及相關(guān)抗原CD68 是髓細(xì)胞原始溶酶體顆粒的重要組分，是髓細(xì)胞最敏感的標(biāo)志物，尤其在分化不成熟髓細(xì)胞表達(dá)而不交叉表達(dá)于淋巴系細(xì)胞，對(duì)GS 與淋巴瘤的鑒別診斷有重要意義［7］。CD43 識(shí)別sialophorin 蛋白，后者廣泛存在于正常髓細(xì)胞系和T 淋巴細(xì)胞，以及少數(shù)原始B 淋巴細(xì)胞，在GS的表達(dá)不僅CD43 陽(yáng)性率高(幾乎100%)，陽(yáng)性強(qiáng)度和陽(yáng)性數(shù)也大［9］。此外，染色體異常核型的AML 中GS的發(fā)病率明顯增高［10］。本組2例患者染色體均正常。因GS 發(fā)病率低，大多數(shù)為散在報(bào)道，故染色體與GS的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究。

2.3 治療目前認(rèn)為，GS的治療為手術(shù)切除或放療+聯(lián)合化療+骨髓移植。2000～3000c GY的局部外照射有效，但不能阻止其發(fā)展成白血病。手術(shù)適合于合并椎管壓迫及腸梗阻病例。GS 是一種全身性疾病，即使認(rèn)為手術(shù)切除或放療能夠治愈，亦應(yīng)該進(jìn)行全身化療，多采用與AML 相同的聯(lián)合化療方案。有文獻(xiàn)報(bào)道，一組(7例)GS 中，1例外科手術(shù)切除局部腫塊，1例局部放療，均有復(fù)發(fā)，而5例化療均有較好療效。另有報(bào)道，接受局部治療患者中位生存期為14個(gè)月，進(jìn)展為白血病者中位時(shí)間為7個(gè)月;而化療病例約30%進(jìn)展為白血病;GS 確診至白血病發(fā)生的中位時(shí)間約36個(gè)月［6］。本組病例1 化療后生存期短，與患者老年、化療藥物耐受性差以及疾病進(jìn)展快有關(guān)。骨髓移植的療效在國(guó)外文獻(xiàn)中較為肯定［4］，國(guó)內(nèi)有報(bào)道1例原發(fā)性GS 患者經(jīng)手術(shù)切除腫瘤并聯(lián)合化療后，行自體外周血干細(xì)胞移植，無(wú)病生存逾17個(gè)月［8］。因干細(xì)胞移植在GS治療中病例少，臨床療效仍有待進(jìn)一步研究。隨著化療的不斷進(jìn)步及綜合治療的加強(qiáng)，使該病緩解率及長(zhǎng)期生存率有了明顯提高，但其預(yù)后較差，世界性收集的資料顯示90例孤立粒細(xì)胞肉瘤患者中約66%在患病9個(gè)月后發(fā)展為AML［11］。

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