據(jù)循證元素評藥物治療食管鱗癌

李蘇宜

接近公認(rèn)的循證醫(yī)學(xué)(Evidnce-Based Medicine，EBM)的定義是：審慎、明確和批判地應(yīng)用現(xiàn)有最佳證據(jù)為每個患者制定診療決策。EBM實(shí)踐過程就是搜尋并評估相關(guān)信息用于醫(yī)療決策的過程。首先提出臨床問題，以搜尋評價信息的方式尋找最佳研究證據(jù)，結(jié)合醫(yī)生臨床技能和尊重患者價值觀，實(shí)施治療并評估效率，找出改進(jìn)方法。這是一個循環(huán)往復(fù)的過程，下一個循環(huán)應(yīng)是前一個循環(huán)的提升。 最終，促進(jìn)學(xué)科的進(jìn)步和發(fā)展。因而，循證醫(yī)學(xué)是由最佳研究證據(jù)、臨床技能、患者價值觀三個元素構(gòu)成。

由于食管癌是復(fù)雜的全身性疾病，細(xì)胞異質(zhì)性大，臨床轉(zhuǎn)歸多樣，患者營養(yǎng)不良多發(fā)，因而，有機(jī)地結(jié)合藥物治療的最佳綜合治療模式仍是發(fā)展的主流方向。食管鱗癌與食管腺癌盡管發(fā)生在相同的臟器，病理類型、臨床發(fā)病轉(zhuǎn)歸卻迥異，因而兩者并非同一種疾病。食管鱗癌是中國人的高發(fā)病，藥物治療包括化療、新靶點(diǎn)藥物治療、營養(yǎng)支持及減癥治療等。最佳研究證據(jù)卻相對不足，鉑類藥物、5-Fu是基本化療藥物。

本文在復(fù)習(xí)食管癌藥物治療的臨床研究文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)的三個構(gòu)成元素，就該領(lǐng)域發(fā)展過程中存在的問題進(jìn)行深入分析與探討。

1 最佳研究證據(jù)

最佳研究證據(jù)是指臨床相關(guān)研究，包括基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及其他相關(guān)的自然學(xué)科、社會學(xué)科的權(quán)威性研究證據(jù)，特別是抗腫瘤治療的效果和安全性研究，是循證醫(yī)學(xué)的重要構(gòu)成元素，而非全部。

食管鱗癌的藥物治療仍以細(xì)胞毒藥物治療為主，臨床用于術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助治療、聯(lián)合放療、單純化療治療晚期病例，最佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的權(quán)威性參差不齊，總體較弱。新靶點(diǎn)藥物治療剛剛起步，營養(yǎng)代謝支持臨床研究證據(jù)局限于圍手術(shù)期，聯(lián)合化療應(yīng)用研究少。減癥治療則均來自醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。

PDD+5-Fu的聯(lián)合方案在新輔助化療、同期聯(lián)合放療的綜合治療模式中存在結(jié)論性證據(jù)。2009年食管癌NCCN指南在未區(qū)分腺癌和鱗癌的前提下，推薦DDP+5-Fu(共識別級Ⅰ級)應(yīng)用于聯(lián)合放療的化療/新輔助化療，而含PTX、 Oxaliplatin、CPT-11、TXT、Xeloda等藥物的化療方案，以共識別級ⅡB級被推薦。新輔助化療達(dá)到局控者可生存獲益，而同期化放療是非手術(shù)適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管輔助化療、晚期解救化療尚未出現(xiàn)結(jié)論性證據(jù)，但是，數(shù)十年以來新證據(jù)一直不斷出現(xiàn)。

充實(shí)的證據(jù)證明了DDP+5-Fu新輔助化療可提高R0切除率，新輔助化療后完全緩解(CR)或部分緩解(PR)者存在生存受益。W.H.Allum教授率領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)對可行根治術(shù)的食管癌行隨機(jī)對照研究，根治術(shù)組(S組)402例，DDP+5-Fu新輔助化療+根治術(shù)組(CS組)400例。中位隨訪6年。5年生存率: CS組23%，S 組17%，CS組鱗、腺癌患者生存均獲益(2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9)。 Gebski V等[1]的meta分析中納入8次試驗(yàn)共1 724例，方案為2周期的順鉑基礎(chǔ)化療，接受新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療876例，與單純手術(shù)治療848例比較，2年生存率提高7%。新輔助化療使265例腺癌患者受益(HR=0.78, 95%CI 0.64～0.95，P=0.014)，而未使366例鱗癌患者受益(HR=0.88，95%CI 0.75～1.03，P=0.12)。Kelsen DP等[2]分析了RTOG8911試驗(yàn)的長期結(jié)果，216例患者術(shù)前采用順鉑+5-Fu的化療，227例單純手術(shù)治療，術(shù)前化療出現(xiàn)緩解者存在生存獲益，原因可能與R0切除率提高有關(guān)，R0切除患者5年總無病生存率32%。

同期聯(lián)合放療的化療目前用于局部晚期病例新輔助治療、非手術(shù)適應(yīng)證及不選擇手術(shù)患者的治療。Gebski V等[1]將10個隨機(jī)試驗(yàn)1 209例患者資料進(jìn)行總結(jié)分析，與單純手術(shù)相比，新輔助同期化放療聯(lián)合手術(shù)使各種原因的死亡危險性下降19%(P=0.002)，2年生存率提高13%。其中，鱗癌死亡風(fēng)險下降16% (P=0.004)。Tepper等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)歷時已10年的Ⅲ期臨床研究，新近報道階段研究結(jié)果。計劃入組475名，新輔助同期化放療為DDP+5-Fu，同期放療劑量50.4Gy。隨訪6年，30名患者中位生存期4.48年，5年生存率39% (95%CI, 21%～57%)，而26例單純手術(shù)者中位生存期僅1.79年(P=0.002)，5年生存率16%(95%CI, 5%～33%)。同期化放療為非手術(shù)適應(yīng)證局部進(jìn)展期病例標(biāo)準(zhǔn)綜合治療模式，由RTOG85-01試驗(yàn)[4]確立。123名患者被隨機(jī)分入同期化放療或單純放療組。同期化放療組為DDP+5-Fu聯(lián)合50Gy/25f的放療；單純放療組為64Gy/32f。結(jié)果顯示同期化放療組較單純放療組中位生存期明顯延長(12.5個月VS 8.9個月)，2年生存率也顯著提高(38% VS 10%)，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率減少。長期隨訪，鱗癌患者5年生存率21%，腺癌患者5年生存率13%。

新版2009年NCCN指南仍未推薦食管鱗癌患者應(yīng)用輔助化療，不過，正向的研究證據(jù)是存在的。黃偉釗等[5]將1995至2005年7次試驗(yàn)行薈萃分析，基本上為小樣本量非陽性結(jié)果的研究，共864例患者(鱗癌98.5%)，與單純手術(shù)相比，術(shù)后DDP為基礎(chǔ)聯(lián)合化療者的3年生存率明顯提高，相關(guān)危險性0.83，提示輔助化療可能提高療效。JCOG9204試驗(yàn)是日本17個研究中心開展的隨機(jī)對照研究[6]，旨在評價食管鱗癌輔助化療價值。治療組120例，手術(shù)+兩周期DDP+5-Fu化療；對照組122例，單純手術(shù)。5年無病生存率對照組為45%，治療組55%(log-rank,P=0.037)。提示術(shù)后輔助化療可較好預(yù)防復(fù)發(fā)。

晚期鱗癌解救化療資料均為Ⅱ期臨床研究，聯(lián)合化療均存在有效性及安全性，現(xiàn)有方案療效差別不大，不良反應(yīng)各異，包含新藥的化療是否較DDP+5-Fu存在優(yōu)勢，尚缺乏結(jié)論性證據(jù)[7-19]。東亞地區(qū)醫(yī)生一線治療轉(zhuǎn)移性食管鱗癌，多選擇順鉑、5-Fu、紫杉醇、長春瑞濱、卡培他濱 、奈達(dá)鉑等，近期有效率50%左右，中位TTP約7個月，中位生存期約12個月， 常見不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和脫發(fā)。借鑒新輔助治療有效性證據(jù)，長期應(yīng)用DF方案獲得了大量Ⅱ期臨床研究資料，且新證據(jù)不斷出現(xiàn)。二線治療選擇多西紫杉醇、長春瑞濱、5-氟尿嘧啶、伊力替康、絡(luò)鉑、奈達(dá)鉑等，近期有效率30%左右，中位TTP 4個月左右，中位OS 9個月左右，提示二線治療價值存在。其中歐美地區(qū)醫(yī)生多選擇多西紫杉醇、伊力替康、絡(luò)鉑，中國醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)多來自長春瑞濱、絡(luò)鉑、奈達(dá)鉑的應(yīng)用，病例數(shù)量應(yīng)該不少，但是高質(zhì)量臨床設(shè)計基礎(chǔ)上的研究報告卻甚少。轉(zhuǎn)移性食管腺癌一線治療全部資料均來自歐美，選擇用藥包括多西紫杉醇、紫杉醇、表阿霉素、依利替康、草酸鉑、吉西他濱，聯(lián)合5-氟尿嘧啶和/或順鉑，總體療效略低于鱗癌，常見不良反應(yīng)雷同。

2009NCCN指南中有關(guān)食管癌(未區(qū)分腺鱗癌)解救化療的觀點(diǎn)是這樣的，由于未能出現(xiàn)指南委員會承認(rèn)的轉(zhuǎn)移性食管癌化療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，而一些胃癌Ⅲ期臨床研究中夾雜了一些低位食管癌或胃食管連接處的癌癥病例，所以，將這些胃癌研究結(jié)果推及到了食管癌，即食管癌解救化療方案來自胃癌。這顯然有失嚴(yán)謹(jǐn)性，其權(quán)威性也值得商榷。

從正常黏膜組織、不典型增生到低度惡性鱗癌、中高度惡性鱗癌，EGFR過表達(dá)發(fā)生率由0逐級升到50%以上，抗EGFR靶點(diǎn)治療可能是食管癌新靶點(diǎn)藥物治療的切入點(diǎn)，有限的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究文獻(xiàn)包括了單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑，初步的結(jié)果提示存在深入研究的價值[20-22]。

2 臨床技能

包括夯實(shí)的專業(yè)知識功底，豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，靈活的臨床處理技巧，嚴(yán)謹(jǐn)清晰的臨床思維邏輯，較強(qiáng)的綜合、判斷能力和抉擇能力。應(yīng)用臨床技巧、正確的思維邏輯和既往經(jīng)驗(yàn)，迅速對每個患者的臨床相關(guān)情況作出正確的判斷，并在治療方案等干預(yù)措施方面做出同時符合個體臨床實(shí)際狀況和患者價值觀的抉擇。

全面準(zhǔn)確地了解臨床表現(xiàn)，借助輔助檢查手段對疾病實(shí)施評估是食管鱗癌患者藥物治療的切入點(diǎn)。輔助檢查包括食管鋇劑顯影攝片，胸、腹部CT掃描，無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移證據(jù)者行超聲內(nèi)鏡檢查，氣管分叉隆凸或以上病灶且無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移證據(jù)者須行支氣管鏡檢，活體組織檢查發(fā)現(xiàn)疑似轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)用PET/CT檢查等。初步將疾病分為：局部病例(Ⅰ～ⅣA期)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移病例(ⅣB期)兩類。同時，將原發(fā)灶位置、原發(fā)灶數(shù)量、臨床TNM分期、病理大體分型、鋇餐造影X線征象、病理組織學(xué)診斷的惡性程度、年齡、體質(zhì)、重要臟器功能、臨床轉(zhuǎn)歸的軌跡諸項(xiàng)涉及綜合治療方案確定的影響因素逐一明確，經(jīng)過分析后，在手術(shù)、放療、化療的數(shù)十種排列組合中，挑選出適合的某種綜合方案。這就需要醫(yī)生具備夯實(shí)的基礎(chǔ)知識、豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和強(qiáng)的抉擇能力。

放療聯(lián)合化療適應(yīng)證：原發(fā)病灶位置較高者即胸上段、頸段、下咽癌，多源癌，小細(xì)胞癌，臨床分期晚、臟器功能受限和主觀拒絕接受根治性手術(shù)者。對于多源癌，潰瘍型、黏膜下型癌，小細(xì)胞癌及差分化鱗癌，臨床分期晚，姑息術(shù)后、減積術(shù)后者和治療后復(fù)發(fā)者可選擇先化療后放療的方式。生存不良的患者有：Ⅲ、Ⅳ期病例，差分化及小細(xì)胞食管癌，髓質(zhì)型、潰瘍型癌，胸上段、頸段食管癌并腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，胸下段食管癌、賁門癌并上縱膈及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，肝轉(zhuǎn)移病例，食管-支氣管瘺，食管-縱膈瘺，流體食物下咽不利病例，大氣道受壓明顯通氣障礙者，雙源或多源性病例，體重丟失、血色素下降者。上述諸多因素導(dǎo)致食管鱗癌臨床軌跡的多變性及治療方法選擇時抉擇的高難度性。

食管鱗癌的藥物治療不可以是藥物的任意堆積。面對相當(dāng)比例的差體質(zhì)、化療不或弱敏感的食管鱗癌患者，聯(lián)合化療方案及劑量、給藥方式的確定，化療在綜合治療大前提下的角色定位，化療不良反應(yīng)的預(yù)防及治療，減癥及營養(yǎng)支持的藥物治療，這些問題當(dāng)如何兼顧？筆者個人體會是更換化療給藥思路：將原來的單純劑量依賴方式替換為劑量依賴、聯(lián)合時相依賴給藥方式，其中劑量依賴給藥來自鉑類藥物，而時相依賴給藥則來自細(xì)胞周期特異性藥物(5-Fu、紫杉醇)。在初步的探索性臨床研究[17]中，作者采用減量NDP(減少幅度37.5%)加DDP聯(lián)合5-Fu一線治療不適合手術(shù)、放療者35例，其中CR8例，PR13例，CR+PR為60.0%(21/35)，中位緩解5.5個月，與常規(guī)劑量奈達(dá)鉑聯(lián)合5-Fu組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，較常規(guī)劑量順鉑聯(lián)合5-Fu組提高(P<0.05)，減量NDP聯(lián)合小劑量DDP、5-Fu/葉酸療效確切。血小板計數(shù)減少等血液學(xué)副反應(yīng)的發(fā)生明顯減緩。 方案組合思路是采用改良的生化修飾方案+減量奈達(dá)鉑用低劑量順鉑補(bǔ)足鉑的總量的方法，兩個鉑的主要不良反應(yīng)基本不重復(fù)，低劑量順鉑修飾持續(xù)滴注的5-Fu，用分割方法輸注鉑，即利用雙鉑行劑量依賴給藥方式聯(lián)合持續(xù)滴注5-Fu的時相依賴給藥方式。

醫(yī)療決策技術(shù)是指在可能性而不是在肯定性的條件下做出最佳決策，同時迎合患者的主觀喜好的決策技術(shù)，其標(biāo)準(zhǔn)就是符合個體患者的最大利益。最佳決策不總是完美決策，但永遠(yuǎn)優(yōu)于隨意決策。包括四方面內(nèi)容：修正概率，決策分析，治療和診斷閾值，費(fèi)用/收益分析。其中臨床常用決策分析：度量每種藥物治療的利弊，將決策過程形式化，在不確定性的境況中，作出肯定的抉擇；肢解問題為組成部分并量化，找出所有可能的治療方法及結(jié)局，明了決策所需的數(shù)據(jù)，并精確評價不同結(jié)局。既然食管鱗癌藥物治療臨床的重要數(shù)據(jù)不能確知(證據(jù)權(quán)威性的總體偏低)，那么，患者意愿就成為關(guān)鍵，結(jié)合影響臨床干預(yù)結(jié)局的情況復(fù)雜(局部病灶相關(guān)情況+全身情況+需要多種治療背景)，在疾病發(fā)展不同時間點(diǎn)有數(shù)個重要事情將要發(fā)生，而治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)留給醫(yī)生的機(jī)會非常有限，因而，建議臨床醫(yī)師在抉擇時選用決策樹，即把每種決策結(jié)局的概率及價值列成流程圖，將不確定性圖示結(jié)構(gòu)化。同時應(yīng)該準(zhǔn)確借助臨床指引，而非刻意簡單套用。

3 患者價值觀

患者的價值觀由心理因素+社會因素構(gòu)成，包括每個患者的偏好、擔(dān)憂和期望。共性價值觀：腫瘤患者共同存在的心理狀況，如恐懼。個性價值觀：不同患者獨(dú)特的心理活動及其在不同病程時期的心理活動的變化。例如，惡性腫瘤患者在診斷初期往往會恐懼、自卑、心理過敏，繼之出現(xiàn)強(qiáng)烈求生欲，以后隨著治療的顯效而相對平和，臨終前的強(qiáng)烈求生欲和生命終結(jié)前的徹底放棄。

食管鱗癌患者心理關(guān)注點(diǎn)：對治療效果的期待，不能進(jìn)食或進(jìn)食不暢，日漸消瘦與營養(yǎng)不良，疼痛、聲嘶等癥狀，醫(yī)源性不良反應(yīng)。針對進(jìn)食哽噎、疼痛等腫瘤源性癥狀，和胸腔胃以及反流、放射性肺炎、放射性食管炎及化療不良反應(yīng)等醫(yī)源性不良癥狀積極有效的減癥治療，對營養(yǎng)不良的治療和預(yù)防，可以迎合患者追求療效迅速的需求，贏得患者良好的互動和化療的順利實(shí)施，標(biāo)本兼治，達(dá)到生存質(zhì)量提高與生存期延長的目的。

由于(1)瘤致吞咽障礙，(2)癌性浸潤或手術(shù)損傷喉返神經(jīng)致進(jìn)食嗆咳，(3)腫瘤占位引起食管瘺及穿孔，(4)腫瘤手術(shù)后消化道功能紊亂和(或)消化道功能部分或完全喪失，(5)化放療導(dǎo)致重度口腔黏膜潰爛等原因，食管鱗癌患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率高，嚴(yán)重者多見。晚期階段，40%～60%死于營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良對預(yù)后存在不良影響，營養(yǎng)支持可明顯改善宿主代謝狀態(tài)，恢復(fù)和維護(hù)臟器功能，提高化放療耐受力。因而，食管鱗癌的藥物治療一定要行營養(yǎng)風(fēng)險篩查，在聯(lián)合應(yīng)用營養(yǎng)支持+代謝調(diào)理治療的同時，進(jìn)行化療。

食管癌確診為下一步治療帶來明確方向的同時，也給患者以沉重的心理打擊，并且這種心理影響貫穿診療始終，只是各階段心理反應(yīng)表現(xiàn)不同而已。從最初的危機(jī)反應(yīng)(震驚、焦慮或否認(rèn))，治療開始時期的焦慮、抑郁，到緩解期的焦慮、抑郁、疑病，和臨終前的焦慮、抑郁、恐懼、家庭緊張等多樣性表現(xiàn)?？沙霈F(xiàn)自殺動機(jī)或行為。食管癌的確診也同時給予患者親友沉重的心理打擊，而治療的相關(guān)不良反應(yīng)致親屬長期存在精神壓力。尊重患者的價值觀，患者及其家人心理疾患不可回避，應(yīng)在具一定心理疾患認(rèn)知度的基礎(chǔ)上，通過求助?？漆t(yī)生幫助，行藥物治療與心理?？剖鑼?dǎo)相結(jié)合的治療。

4 結(jié)語

藥物治療食管癌同樣遵從循證醫(yī)學(xué)的原理原則，以審慎、明確及批判的觀點(diǎn)看待現(xiàn)有食管鱗癌藥物治療最佳證據(jù)及其存在的問題，充分發(fā)揮以基礎(chǔ)知識、臨床思維和臨床經(jīng)驗(yàn)為靈魂的臨床技能，重視食管癌患者社會屬性的異化現(xiàn)象。

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