內(nèi)鏡超聲與胰腺疾病的診斷和治療

范震 張嘯

·綜述與講座·

內(nèi)鏡超聲與胰腺疾病的診斷和治療

范震 張嘯

內(nèi)鏡超聲檢查(endoscopic ultrasonography，EUS)的原理與腹部超聲相似，其區(qū)別只是將微型高頻超聲探頭安裝在內(nèi)鏡頂端，進(jìn)行實時超聲掃描。胰腺是腹膜后器官，且與體表距離遠(yuǎn)、位置深，普通影像學(xué)檢查對胰腺活檢和胰腺疾病微創(chuàng)治療有一定局限性。由于EUS是將內(nèi)鏡插入胃和十二指腸腸腔內(nèi)，經(jīng)胃壁、十二指腸壁觀察鄰近胰腺組織，可清晰顯示胰腺實質(zhì)和導(dǎo)管，因此EUS對胰腺疾病的診斷和微創(chuàng)治療具有一定優(yōu)勢。

一、EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)與注射技術(shù)(EUS-FNI)

EUS-FNA已常規(guī)用于胰腺占位病灶的細(xì)胞病理學(xué)診斷。與CT和普通B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢診斷相比，其由于路徑短，分辨率高，所以活檢準(zhǔn)確度高，能準(zhǔn)確穿刺<0.5 cm的胰腺占位。同時還可行局部腫大淋巴結(jié)穿刺活檢[1-2]。

EUS-FNI主要用于將藥物或免疫制劑通過穿刺針對胰腺及其毗鄰器官組織、腫瘤進(jìn)行局部注射。早期Chang等[3]報道賁門失弛緩癥在EUS引導(dǎo)下食管下段括約肌局部注射肉毒毒素治療。近年來，通過EUS將生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)劑直接注入腫瘤內(nèi)為消化系統(tǒng)腫瘤治療提供了新的療法，為中晚期胰腺癌的治療提供了新思路。隨著抗腫瘤生物制劑、基因治療和免疫治療的發(fā)展，有學(xué)者預(yù)測未來2年內(nèi)EUS-FNI將得到廣泛應(yīng)用[4-5]。EUS-FNI操作簡單，基本同EUS-FNA。不同的是當(dāng)注射針進(jìn)入胰腺癌病灶后，拔除針芯，連接注射器，在EUS實時監(jiān)視下將藥物注射入病灶，可以觀察到云霧狀藥物在病灶內(nèi)彌散。陳潔等[6]對8例中晚期胰腺癌患者行腫瘤內(nèi)注射重組人p53腺病毒，取得滿意療效。該報道認(rèn)為EUS-FNI行腫瘤內(nèi)注射安全、療效可靠，并可減少用藥劑量，減少藥物毒性反應(yīng)。Hecht等[7]利用ONYX-15減毒腺病毒(因E1B基因被去除，在人類只能于抑瘤基因功能異常的細(xì)胞中復(fù)制)能夠裂解p53失活的靶細(xì)胞這一特點，對胰腺癌患者進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，借助于EUS-FNI技術(shù)在腫瘤組織中多點注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)21例晚期胰腺癌患者中有4例達(dá)到緩解水平，11例病情繼續(xù)發(fā)展，平均半年生存率約67%。Chang等[8]通過EUS-FNI技術(shù)將同種淋巴細(xì)胞注射到8例中晚期胰腺癌患者局部腫瘤組織中，結(jié)果顯示3名患者達(dá)到部分緩解，2名患者病情繼續(xù)進(jìn)展，未發(fā)現(xiàn)腫瘤反應(yīng)與植入同種淋巴細(xì)胞的數(shù)量和生存率存在相關(guān)性，患者平均生存時間為13.2個月。

二、EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)(EUS-CPN)

胰腺癌晚期和部分慢性胰腺炎患者表現(xiàn)為持續(xù)性腹痛，藥物治療常常無效。CPN可損毀腹腔干神經(jīng)節(jié)及其神經(jīng)纖維，使晚期胰腺癌和慢性胰腺炎患者頑固性腹痛降低，甚至消失。EUS探頭至腹腔干神經(jīng)節(jié)之間僅隔著一層薄薄的胃壁，可對腹腔干血管等清晰成像，可以較為準(zhǔn)確地對腹腔神經(jīng)節(jié)進(jìn)行定位。具體操作：探頭緊貼胃壁進(jìn)針部位，快速將穿刺針刺入病灶，拔出針芯，負(fù)壓回抽無血，先注射0.25%布比卡因約6 ml，接著再注射20 ml無水乙醇(胰腺癌患者)或糖皮質(zhì)激素類藥物(慢性胰腺炎患者)，通過阻滯、破壞神經(jīng)痛覺傳導(dǎo)通路或消除局部炎癥而達(dá)到止痛目的。該方法由于注射路徑短，安全性高，療效可靠，并發(fā)癥低，已逐漸被患者接受。文獻(xiàn)報道[9-11]，70%～90%的患者疼痛得到緩解，82%～91%的患者止痛藥劑量無增加甚至減少。Gunaratnam等[12]對58例胰腺癌引起的腹痛患者行EUS-CPN，結(jié)果78%患者在第1次治療后疼痛明顯緩解，維持止痛可達(dá)24周。Gress等[13]研究顯示，在90例行EUS-CPN的患者中，有50例(55%)疼痛明顯減輕，治療后2～4周疼痛指數(shù)從治療前的8下降到2，26%的患者在治療后12周仍然有效，10%的患者在治療后24周仍然有效，但對45歲以下和過去有胰腺手術(shù)史患者的止痛效果較差[11]。EUS-CPN后患者有時會出現(xiàn)腹瀉、暫時性低血壓等并發(fā)癥。腹瀉發(fā)生率約為9%，多為自限性，可在48 h內(nèi)緩解。暫時性低血壓可通過補(bǔ)液加以糾正。未出現(xiàn)截癱、氣胸、大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，EUS-CPN是一種緩解胰源性腹痛的安全而有效的方法。目前美國已普遍應(yīng)用于門診胰源性腹痛患者治療。

三、EUS介導(dǎo)放射粒子植入術(shù)(EUS-guided implantation of radiation seeds)

對于無法行外科手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者，通過EUS引導(dǎo)在胰腺植入放射性粒子I131可以有效緩解癌性疼痛，延長患者生存時間。EUS引導(dǎo)下種植放射性粒子治療胰腺腫瘤具有如下優(yōu)勢：(1)可以避開血管、胰管等重要結(jié)構(gòu)；(2)粒子空間分布更均勻；(3)并發(fā)癥低；(4)便于一般情況差，喪失手術(shù)治療機(jī)會的中晚期胰腺癌患者。操作步驟：采用線性超聲內(nèi)鏡，先用實時扇形超聲測量瘤體最大直徑，對病灶進(jìn)行多切面掃查，全面了解腫瘤的位置、形態(tài)、大小及腫瘤與周圍血管、組織的關(guān)系，選擇最佳穿刺點和穿刺途徑，同時用彩色多普勒技術(shù)使針道避開胰腺內(nèi)血管、胰管和周圍重要器官等。采用19G穿刺針完成穿刺，針尖先到達(dá)瘤體遠(yuǎn)端距邊緣0.5 cm處植入第1顆放射粒子，然后針尖每退1.0 cm植入1顆粒子，直至瘤體近端邊緣0.5 cm處。然后更換針道依前法繼續(xù)植入，平均每個針道植入3～4顆放射粒子。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，EUS引導(dǎo)下放射性粒子組織間種植的微創(chuàng)介入技術(shù)可明顯延緩腫瘤進(jìn)展，具有穩(wěn)定的止痛療效、安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。國內(nèi)金震東等[14]在EUS引導(dǎo)下對10例手術(shù)無法切除的胰腺癌患者行I125粒子定向植入術(shù)，結(jié)果9例患者疼痛于3 d內(nèi)有所緩解，術(shù)后1個月隨訪時4例患者疼痛部分緩解，3例疼痛輕度緩解，1例腫瘤部分縮小。將放射源直接植入瘤體內(nèi)，通過放射源發(fā)出低能量短距射線，可使腫瘤局部接受高劑量放療，且為持續(xù)性照射，無照射間隙，生物效應(yīng)明顯提高，而周圍正常組織接受低劑量輻射。Wang等[15]動物實驗證實，EUS介導(dǎo)下腹腔干神經(jīng)節(jié)旁放射粒子植入術(shù)安全、微創(chuàng)。

四、EUS引導(dǎo)下胰腺假性囊腫穿刺引流術(shù)

Cremer等[16]于1989年首次在胰腺假性囊腫引流時應(yīng)用EUS。1992年Grimm等[17]首先在扇形線陣掃描型EUS引導(dǎo)下成功地進(jìn)行胰腺假性囊腫經(jīng)胃置管引流術(shù)。主要適應(yīng)證為胰腺假性囊腫壓迫胃壁或十二指腸壁，并出現(xiàn)明顯壓迫癥狀，囊腫不斷增大且內(nèi)鏡超聲顯示囊腫壁與胃腸壁距離不超過1 cm，穿刺路徑無較大血管者(必須除外囊性結(jié)構(gòu)為血管瘤或其他腫瘤)。目前，這一技術(shù)已較為成熟。即使囊腫未突入胃腔造成壓迫，也可在EUS引導(dǎo)下行穿刺引流術(shù)[18-20]。一項400例胰腺假性囊腫內(nèi)鏡治療結(jié)果顯示，治療成功率為80%～95%，且并發(fā)癥發(fā)生率低于外科手術(shù)治療[21]。EUS引導(dǎo)下的微創(chuàng)介入治療對胰腺壞死和胰腺膿腫也有較好的治療作用，可替代部分外科手術(shù)治療，但要掌握好微創(chuàng)治療的時機(jī)和適應(yīng)證，以避免繼發(fā)感染的發(fā)生。此外，對于膽、胰管梗阻而常規(guī)內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)失敗的患者，行EUS引導(dǎo)下的支架置入術(shù)，也具有良好的臨床效果[22-23]。

五、EUS介導(dǎo)射頻消蝕技術(shù)(EUS-guided radio frequency ablation，EUS-RFA)

EUS引導(dǎo)下激光、微波、低溫冷凍等消融技術(shù)，在理論上是可行的。將帶有射頻發(fā)生器的穿刺針刺入深部腫瘤組織內(nèi)，然后以射頻高溫使腫瘤組織發(fā)生消蝕壞死達(dá)到治療目的。Goldenberg等[24]對動物的胰腺進(jìn)行射頻消蝕實驗，在EUS定位下，利用19G細(xì)針電極經(jīng)胃壁穿刺到正常胰腺組織中，以285 mA的電流持續(xù)消蝕6 min，比較安全地形成局限的、邊界清楚的凝固性壞死灶。并發(fā)癥包括局灶性胰腺炎(1/13)、脂肪酶升高(1/13)和組織周圍的電灼傷(3/13)。該結(jié)果顯示，EUS介導(dǎo)消融治療有望被用于治療小的胰腺內(nèi)分泌腫瘤、不可切除的晚期胰腺癌等。

六、并發(fā)癥

EUS引導(dǎo)下的穿刺或注射安全性較高，常見并發(fā)癥包括消化道穿孔、出血、感染和胰腺炎等，總體并發(fā)癥發(fā)生率約為1%～3%，病死率0～0.1%。胰腺炎較為常見，發(fā)生率約為0.5%～2%，菌血癥在5.8%～6%左右，出血的發(fā)生率不超過1%。由于操作需要在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行，且操作時間較一般內(nèi)鏡長，所以也可能并發(fā)相關(guān)的心肺疾病[25]。消化道出血亦較常見，而術(shù)中應(yīng)用彩色多普勒在進(jìn)針路線中避開血管，大量出血則可以避免。Gress等[26]發(fā)現(xiàn)EUS-FNA術(shù)后急性胰腺炎發(fā)生率是2%(2/100)，也有EUS-FNA術(shù)后出現(xiàn)急性門靜脈血栓形成和穿刺引起局部種植轉(zhuǎn)移的報道[27-28]。目前普遍認(rèn)為這種風(fēng)險很小，即使發(fā)生了針道種植轉(zhuǎn)移，在行胰十二指腸切除手術(shù)時，種植部位一般也在切除范圍內(nèi)。因此，對于胰腺體尾部惡性腫瘤，經(jīng)胃壁穿刺應(yīng)慎重，以免發(fā)生腫瘤種植轉(zhuǎn)移。

[1] Helmstaedter L,Riemann JF.Pancreatic cancer-EUS and early diagnosis.Langenbecks Arch Surg,2008,393:923-927.

[2] Kongkam P,Al-Haddad M,Attasaranya S,et al.EUS and clinical characteristics of cystic pancreatic neuroendocrine tumors.Endoscopy,2008,40:602-605.

[3] Chang KJ.EUS-guided fine needle injection (FNI) and anti-tumor therapy. Endoscopy,2006,38:S88-S93.

[4] Irisawa A,Hikichi T,Shibukawa G,et al.Interventional endoscopic ultrasonography:applications for cancer ralated treatment.Dig Endosc,2009,21:S57-S60.

[5] Chang KJ.Technique and status of EUS-guided fine-needle injection. Gastrointest Endosc,2009,69:S192-S193.

[6] 陳潔,金震東,李兆申,等.內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射重組人p53腺病毒治療胰腺癌的短期臨床觀察.胰腺病學(xué),2007,2:75-77.

[7] Hecht JR,Bedford R,Abbruzzese JL,et al.A phase Ⅰ/Ⅱ trial of intratumoral endoscopic ultrasound injection of ONYX-015 with intravenous gemcitabine in unresectable pancreatic carcinoma.Clin Cancer Res,2003,9:555-561.

[8] Chang KJ,Nguyen PT,Thompson JA,et al.Phase I clinical trial of allogeneic mixed lymphocyte culture (cytoimplant) delivered by endoscopic ultrasoundguided fine-needle injection in patients with advanced pancreatic carcinoma.Cancer,2000,88:1325-1335.

[9] Moore JC,Adler DG.Celiac plexus neurolysis for pain relief in pancreatic cancer.J Support Oncol,2009,7:83-87.

[10] Puli SR,Reddy JB,Bechtold ML,et al EUS-guided celiac plexus neurolysis for pain due to chronic pancreatitis or pancreatic cancer pain: a meta-analysis and systematic review.Dig Dis Sci,2009,54:2330-2337.

[11] O′Toole TM,Schmulewitz N.Complication rates of EUS-guided celiac plexus blockade and neurolysis:results of a large case series.Endoscopy,2009,41:593-597.

[12] Gunaratnam NT,Sarma AV,Norton ID,et al.A prospective study of EUS-guided celiac plexus neurolysis for pancreatic cancer pain.Gastrointest Endosc,2001,54:316-324.

[13] Gress F,Schmitt C,Sherman S,et al.Endoscopic ultrasound-guided celiac plexus block for managing abdominal pain associated with chronic pancreatitis: a prospective single center experience.Am J Gastroenterol,2001,96: 409-416.

[14] 金震東,李兆申,劉巖,等.超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下定向植入放射性125I粒子治療胰腺癌的研究.中華消化內(nèi)鏡雜志,2006,23:15-18.

[15] Wang K,Jin Z,Du Y,et al.Evaluation of endoscopic-ultrasound-guided celiac ganglion irradiation with iodine-125 seeds:a pilot study in a porcine model.Endoscopy,2009,41:346-351.

[16] Cremer M,Deviere J,Engelholm L.Endoscopic management of cysts and pseudocysts in chronic pancreatitis:long-term follow-up after 7 years of experience.Gastrointest Endosc,1989,35:1-9.

[17] Grimm H,Binmoeller KF,Soehendra N.Endosonography-guided drainage of a pancreatic pseudocyst.Gastrointest Endosc,1992,38:170-171.

[18] Park DH,Lee SS,Moon SH,et al.Endoscopic ultrasound-guided versus conventional transmural drainage for pancreatic pseudocysts: a prospective randomized trial.Endoscopy,2009,41:842-848.

[19] Yasuda I,Iwata K,Mukai T,et al.Eus-guided pancreatic pseudocyst drainage.Dig Endosc,2009,21:S82-S86.

[20] Trevino JM,Christein JD,Varadarajulu S.EUS-guided transesophageal drainage of peripancreatic fluid collections.Gastrointest Endosc,2009,70:793-797.

[21] Kahaleh M,Shami VM,Conaway MR,et al.Endoscopic ultrasound drainage of pancreatic pseudocyst:a prospective comparison with conventional endoscopic drainage.Endoscopy,2006,38:355-359.

[22] Giovannini M,Pesenti C,Rolland AL,et al.Endoscopic ultrasound-guided drainage of pancreatic pseudocysts or pancreatic abscesses using a therapeutic echo endoscope.Endoscopy,2001,33:473-477.

[23] Hanada K,Iiboshi T,Ishii Y.Endoscopic ultrasound-guided choledochoduodenostomy for palliative biliary drainage in cases with inoperable pancreas head carcinoma.Dig Endosc,2009,21:S75-S78.

[24] Goldenberg SN,Mallery S,Gazelle GS,et al.EUS-guided radiofrequency ablation in the pancreas: results in a porcine model.Gastrointest Endosc,1999,50:392-401.

[25] Buscail L,Faure P,Bournet B,et al.Interventional endoscopic ultrasound in pancreatic diseases.Pancreatology,2006,6:7-16.

[26] Gress F,Michael H,Gelrud D,et al.EUS-guided fine-needle aspiration of the pancreas:evaluation of pancreatitis as a complication.Gastrointest Endosc,2002,56: 864-867.

[27] Matsumoto K,Yamao K,Ohashi K,et al.Acute portal vein thrombosis after EUS-guided FNA of pancreatic cancer:case report. Gastrointest Endosc,2003,57:269-271.

[28] Doi S,Yasuda I,Iwashita T,et al.Needle tract implantation on the esophageal wall after EUS-guided FNA of metastatic mediastinal lymphadenopathy.Gastrointest Endosc,2008,67:988-990.

2009-12-07)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.05.027

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