天然藥物與P-糖蛋白相互作用研究進(jìn)展

徐 虹， 魏科達(dá)， 徐幸民， 趙緒元*

(1.中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410013;2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科，湖南長(zhǎng)沙410011;3.昆明醫(yī)學(xué)院附屬延安醫(yī)院藥劑科，云南昆明650031)

植物藥物是指以植物的部分或者全體為醫(yī)療目的的醫(yī)藥品，西方習(xí)慣于將植物藥稱為天然藥物?，F(xiàn)今，許多傳統(tǒng)的中草藥在中國(guó)、韓國(guó)、日本、泰國(guó)和新加坡等國(guó)家被廣泛地用來治療各種慢性疾病;不僅在亞洲國(guó)家如此，天然藥物以其治病治本的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)越來越受到歐美國(guó)家的歡迎。天然藥物和維生素一樣，人們?yōu)榱烁纳苹瘜W(xué)藥物副作用或者增強(qiáng)體質(zhì)而長(zhǎng)期自主服用;調(diào)查顯示，已約有40%的美國(guó)人生活中使用著補(bǔ)充和替代藥品(CAM)-食物、植物藥或者維生素等;它們廣泛存在于谷物、蔬菜、水果和藥用植物中，并被用于食品、藥品和保健品的開發(fā)［1］。由于傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)和長(zhǎng)期以來對(duì)植物藥的使用，使得人們一貫認(rèn)為植物藥毒性小，副作用少，可以放心使用。但是近來對(duì)一些植物藥的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一些植物藥和化學(xué)藥合用時(shí)，可以導(dǎo)致化學(xué)藥的濃度升高或者降低，副作用增加或者療效降低，并且?guī)硪恍┎豢深A(yù)料的危險(xiǎn)性。

1 P-糖蛋白

植物藥與藥物代謝酶CYP3A4和ATP結(jié)合的盒式膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用是藥物-植物藥發(fā)生相互作用的主要機(jī)制之一。其中，P-糖蛋白(P-gp)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［2］，也是是多藥耐藥基因 (MDR1)的表達(dá)產(chǎn)物。P-糖蛋白首次在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，后來研究發(fā)現(xiàn)P-糖蛋白在肝、腎、血腦屏障、血睪屏障、毛細(xì)血管等正常組織的上皮細(xì)胞中也豐富表達(dá)。在生理狀態(tài)下，P-糖蛋白主要參與內(nèi)、外源藥物和毒素的吸收、分布和排泄，對(duì)機(jī)體組織和器官行使防御保護(hù)的作用。肝藥酶CYP3A4是一種重要的藥物代謝酶，廣泛參與藥物代謝［3］。P-糖蛋白與CYP3A4關(guān)系密切，但是不直接參與藥物代謝過程，對(duì)藥物代謝過程也有影響，主要表現(xiàn)在通過對(duì)藥物的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能而影響小腸首過代謝。近來研究表明許多植物藥及其活性成分可以調(diào)節(jié)或者影響P-糖蛋白作用。所以，這些植物藥可以通過和P-糖蛋白發(fā)生相互作用來影響P-糖蛋白底物如抗精神病類、抗病毒類、抗真菌類、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑類、抗腫瘤類、類固醇類等化學(xué)藥物的代謝過程，產(chǎn)生不可預(yù)料的毒副作用，降低藥效。下面綜述總結(jié)了近年來植物藥和P-糖蛋白相互作用研究進(jìn)展。

2 與P-糖蛋白發(fā)生相互作用的植物藥

目前，圣約翰草(St John＇s Wort)在植物藥與P-糖蛋白作用研究中，圣約翰草是研究較多的一個(gè)典型的植物藥。圣約翰草是歐洲用來緩解抑郁的中樞神經(jīng)類藥物，常與抗癌藥物合用，以緩解接受化療病人的輕度抑郁。一般認(rèn)為圣約翰草能夠誘導(dǎo)肝藥酶CYP3A4是發(fā)生藥物相互作用的主要機(jī)制。但是，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，圣約翰草中的主要提取成分貫葉金絲桃素是孕烷X受體的配體［4］。而孕烷X受體(PXR)的配體是CYP3A4和P-糖蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子。由此進(jìn)行的人體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明，藥物組與空白組相比，圣約翰草能夠誘導(dǎo)P-糖蛋白表達(dá)并能增加P-糖蛋白介導(dǎo)的羅丹明-123外排。所以，圣約翰草可以和化學(xué)藥物發(fā)生相互作用，主要是通過誘導(dǎo)肝藥酶CYP3A4和P-糖蛋白兩種機(jī)制發(fā)生的，這也提示在臨床使用圣約翰草和CYP3A4底物或者P-糖蛋白底物合用時(shí)，應(yīng)考慮發(fā)生相互作用的可能性，須小心謹(jǐn)慎，避免相互作用的發(fā)生［5］。

紫錐花(Echinacea)屬松果菊種屬植物，是北美洲原住民用來治療蚊蟲叮咬的植物，有“印第安的藥草”之稱，自古就被拿來使用。紫錐花的天然成分能促使人體增加T細(xì)胞的數(shù)目，增強(qiáng)免疫力，除有助預(yù)防上呼吸到的感染、感冒發(fā)燒外，紫錐花亦有助消減皮膚感染。所以，從紫錐花的根、葉、花中提取的天然成分已被制成膠囊、片劑、乳膏、凝膠等劑型上市，逐漸成為全球藥品市場(chǎng)上的一個(gè)重要的植物藥，并且居身美國(guó)植物藥銷售前三名。紫錐花作為一種日常非處方藥，人們經(jīng)常同一些化學(xué)藥物一同服用，這樣，就有和化學(xué)藥物作用的潛在危險(xiǎn)性。同時(shí)，對(duì)紫錐花的體外研究也是越來越深入。挪威研究者用Caco-2細(xì)胞模型對(duì)紫錐花進(jìn)行體外轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)［6］，發(fā)現(xiàn)，在較高的濃度0.4～6.36 mg/L，紫錐花提取物能夠線性的降低P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛的轉(zhuǎn)運(yùn)，表明紫錐花對(duì)P-糖蛋白功能的抑制呈劑量依賴性。這樣，紫錐花提取物能夠參與P-糖蛋白介導(dǎo)的底物轉(zhuǎn)運(yùn)，就有可能參與P-糖蛋白底物的代謝，與P-糖蛋白底物合用應(yīng)該引起注意。

人參(Ginseng)是中國(guó)傳統(tǒng)中藥中的一味經(jīng)典生藥，為五加科植物人參的干燥根。由于其主要有大補(bǔ)元?dú)?，固脫生津，安神的功效，并且有抗疲勞、抑瘤、增?qiáng)免疫力、降血糖等藥理作用，所以一些年老體弱、身體虛寒或者伴有慢性疾病的人常服食人參進(jìn)補(bǔ)。另外，人參燉烏雞、清蒸人參甲魚、人參黃芪粥、人參蓮肉湯等人參藥膳也是人們喜愛的食譜。人參是人們服食較多的一味中草藥，且其中成分復(fù)雜，富含人參皂苷及黃酮類，在研究抗病毒類藥物與植物藥相互作用時(shí)［7］，體外實(shí)驗(yàn)證明人參可以通過P-糖蛋白和HIV酶抑制劑利托那韋發(fā)生相互作用。一些癌癥病人也常服用人參，其中紫杉醇、多柔比星、長(zhǎng)春堿等抗腫瘤藥是P-糖蛋白底物，如果同時(shí)服用，可能會(huì)通過P-糖蛋白與化療藥物發(fā)生相互作用，影響抗腫瘤藥物的代謝，改變其血藥濃度和療效。又因?yàn)榭鼓[瘤藥物的毒性較大，很可能會(huì)增加抗腫瘤藥物的毒副作用，產(chǎn)生一些威脅生命的反應(yīng)。

姜黃(Curcuma)是一種傳統(tǒng)的中草藥，為姜科植物姜黃(Curcuma longa L.)的干燥根莖 ，其功能主治破血行氣，通經(jīng)止痛。姜黃中的主要活性成分姜黃素具有抗氧化，延緩衰老，抗腫瘤、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等生理活性，其毒副作用小，作為一種功能性保健品受到國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。但是，近來有研究表明用Caco-2細(xì)胞對(duì)姜黃提取物和姜黃素進(jìn)行體外考察［8］，總的姜黃提取物能夠通過上調(diào)P-糖蛋白表達(dá)水平和MDR1基因 mRNA表達(dá)水平，顯著的增加P-糖蛋白活性;但是有趣的是體外實(shí)驗(yàn)中姜黃素降低P-糖蛋白和MDR1基因mRNA表達(dá)水平，進(jìn)而降低P-糖蛋白P-糖蛋白的功能活性。所以，由于姜黃和姜黃素對(duì)P-糖蛋白的這種相反作用，它們與P-糖蛋白底物一起服用應(yīng)該小心，謹(jǐn)慎，避免藥物-植物藥相互作用。

植物銀杏(Ginkgo)的成熟種子也是一味重要的中藥-白果，主要用于化痰、定喘和止帶。近來對(duì)銀杏葉、果提取物的研究表明，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦血管系統(tǒng)等均有保護(hù)作用，并作為保健品開發(fā)上市。隨著銀杏應(yīng)用日益廣泛，對(duì)銀杏的研究也逐漸深入銀杏中的酸性物質(zhì)能夠抑制肝藥酶CYP-1A2，2C9，2C19，2D6，3A4［9］。最新研究證明，白果銀杏是孕烷X受體的一個(gè)新的激動(dòng)劑，而孕烷 X受體是P-糖蛋白與CYP3A4表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。體內(nèi)試驗(yàn)中，銀杏提取物與P-糖蛋白底物同時(shí)服用，Cmax增加了51% 這樣，(AUC)0-24增加了47%;白果銀杏還有可能通過激動(dòng)孕烷X受體而和P-糖蛋白發(fā)生相互作用，進(jìn)而和P-糖蛋白底物發(fā)生相互作用。這些都表明了銀杏提取物在人體內(nèi)可以抑制P-糖蛋白功能，當(dāng)它和P-糖蛋白底物一起服用時(shí)，應(yīng)該及時(shí)調(diào)整劑量，注意藥物血藥濃度和不良反應(yīng)。

五味子(Schisandrin)是木蘭科植物北五味子的干燥成熟果實(shí)，能收斂固澀、益氣生津。五味子富含蒽環(huán)類、生物堿類等成分。其中所含的五味子素B是從五味子中分離的一個(gè)天然成分。體外實(shí)驗(yàn)表明五味子素B能夠逆轉(zhuǎn)MDR細(xì)胞的特異性過表達(dá)P-糖蛋白，以及抑制P-糖蛋白功能使其底物藥物在細(xì)胞內(nèi)重新蓄積，這些都表示五味子素B是P-糖蛋白的一個(gè)新的抑制劑，在藥物與五味子同時(shí)服用時(shí)應(yīng)引起注意［10］，避免不可預(yù)料的副作用。

大蒜(Garlic)，為百合科蔥屬植物蒜 (Allium sativum L.)，以鱗莖入藥，含揮發(fā)油約0.2%，油中主要成分為大蒜辣素，具有殺菌作用;主要用于痢疾泄瀉，解毒、殺蟲。大蒜除了藥用外，也是人們?nèi)粘ｏ嬍持胁豢扇鄙俚恼{(diào)味劑，煎湯、生食、煮食均可。所以人們對(duì)大蒜的服用更具有自主性。但是對(duì)大蒜這一常用的植物的深入研究發(fā)現(xiàn)，體外實(shí)驗(yàn)以Caco-2細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜁r(shí)，大蒜提取物能夠顯著地增強(qiáng)P-糖蛋白底物羅丹明-123的外排，，而且大蒜所含成分槲皮素和大蒜素可以抑制P-糖蛋白底物利托那韋的外排以及CYP3A4酶的代謝。這樣一來，對(duì)大蒜的食用應(yīng)該注意避免和P-糖蛋白或者CYP3A4底物藥物合用，避免發(fā)生降低療效或者其他相互作用［11］。

3 可能與P-糖蛋白發(fā)生相互作用的植物藥

除了以上提到的藥物，其他一些中草藥、植物也受到越來越多的關(guān)注，對(duì)其與化學(xué)藥物的相互作用機(jī)制研究也逐漸增多。以下是一些通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)后顯示可能與P-糖蛋白底物發(fā)生相互作用的植物藥，見表1:

表1 可能與P-糖蛋白發(fā)生相互作用的植物藥

續(xù)表

續(xù)表

除以上植物藥外，一些食物如大豆［30］、土豆［7］、煙草［31］、芒果［32］等日常飲食業(yè)也可以和 P-糖蛋白發(fā)生相互作用。

4 植物藥與P-糖蛋白相互作用機(jī)制

P-糖蛋白參與內(nèi)、外源藥物和毒素的吸收、分布和排泄。當(dāng)植物藥和P-糖蛋白發(fā)生相互作用時(shí)，主要是影響P-糖蛋白的攝取、外排以及轉(zhuǎn)運(yùn)功能;在蛋白水平上影響P-糖蛋白的表達(dá);在基因水平上影響多藥耐藥基因(MDR1)mRNA的表達(dá)，進(jìn)而影響P-糖蛋白的功能。近來研究證明了核受體(PXR)即孕甾烷受體的配體是P-糖蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子［33］。所以，植物藥如圣約翰草的活性成分貫葉金絲桃素也可以通過激活 PXR誘導(dǎo)P-糖蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)P-糖蛋白功能。

5 結(jié)語(yǔ)

P-糖蛋白是一種相對(duì)分子質(zhì)量為170 ku的跨膜糖蛋白，其底物不具有特異性。另一方面，植物藥所含成分豐富而復(fù)雜，所以與P-糖蛋白發(fā)生相互作用的可能性很大。由于肝藥代謝酶CYP3A4A的底物與P-糖蛋白的底物具有很大的同源性，即CYP3A4A的底物有可能同時(shí)為P-糖蛋白的底物;而且，一些CYP3A4A誘導(dǎo)劑或者是抑制劑同時(shí)也可以調(diào)節(jié)P-糖蛋白。除以上已經(jīng)進(jìn)行過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究或者有相關(guān)臨床報(bào)道的天然藥物外，對(duì)一些能影響肝藥代謝酶CYP3A4活性的植物藥如獨(dú)活、白芷、紅花等中草藥在臨床上與其他藥物合用都應(yīng)引起注意，尤其對(duì)于不良反應(yīng)嚴(yán)重、治療窗窄的P-糖蛋白底物應(yīng)密切觀察血藥濃度，盡量避免合用，防止植物藥-藥物相互作用及致命性的毒副作用的發(fā)生。

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