來氟米特治療環(huán)磷酰胺無效的狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性分析

張 彥，袁 亮，孔曉丹，劉海燕，王紅江

(大連醫(yī)科大學 附屬第二醫(yī)院 免疫風濕科，遼寧 大連 116027)

狼瘡腎炎(lupus nephritis,LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)最常見的并發(fā)癥， LN導致的腎衰竭是SLE患者最常見的死亡原因之一。傳統(tǒng)治療增殖性和膜性LN的一線方案為環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素[1]，但30%～50%患者仍然發(fā)展為終末期腎病，長期治療不良反應較大，感染、骨髓抑制、肝毒性及卵巢毒性發(fā)生率較高[2-5]，其應用受到很大限制。霉酚酸酯(MMF)比傳統(tǒng)CTX優(yōu)越，且不良反應少，但對合并膜性病變的LN效果不理想，MMF與糖皮質(zhì)激素并用6個月的完全緩解率僅為20%[6]，且價格較貴，限制其臨床應用。來氟米特(Leflunomide，LEF)是一種新型的免疫抑制劑，有報道對Ⅳ型LN患者的誘導治療有效[7]，且無嚴重毒副作用。本研究的目的是探討LEF對CTX沖擊治療無效、復發(fā)或因不良反應停藥的難治性LN患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例資料

43例狼瘡腎炎患者全部為2008年1月～2009年6月于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院風濕科住院及門診病人，均符合1997年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準，經(jīng)常規(guī)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX沖擊治療無效，年齡15～60歲，平均(39±12)歲。其中，女性40例，男性3例。病程1～13年。入選病例尿蛋白>1.0 g/24 h。排除條件：①重癥狼瘡患者，如狼瘡腦病、狼瘡血液危象。②合并嚴重感染及其它嚴重心、肝病變。③妊娠、精神疾患或預期順應性差的患者。環(huán)磷酰胺治療無效定義：①CTX累及總量≥150 mg/kg體重，仍未緩解。②復發(fā)后沖擊治療無效。③因CTX不良反應終止治療。確診LN至接受LEF治療時間為13～144個月，平均(39±23)個月。其中符合①者30例，符合②者8例，符合③者5例。腎活檢25例。其中，彌漫增生型18例，彌漫增生伴新月體形成3例，局灶節(jié)段型及系膜增生型各2例。所有病例均簽署知情同意書，并通過本院醫(yī)學倫理學委員會審查批準。

1.2 方 法

43例患者終止CTX治療，予LEF(蘇州長征欣凱制藥)治療，開始3 d為50 mg/d，以后30 mg/d[8]。6個月后維持方案為20 mg/d，同時予潑尼松0.5～1.0 mg/kg/d，清晨頓服，8周后漸減量。治療期間不聯(lián)合其他免疫抑制劑。治療前及治療后1、2、3、6、9、12個月監(jiān)測血壓、血尿常規(guī)、尿蛋白定量(24 h)、肝腎功能、抗雙鏈DNA抗體數(shù)值(抗ds DNA)、補體C3、C4、狼瘡活動指數(shù)(SLEDAI)等指標。用藥中記錄所有不良反應，并評價治療的安全性和有效性，對嚴重并發(fā)癥及時處理。

1.3 療效判定標準

(1)完全緩解(CR)：尿蛋白定量(24 h)<0.3 g，尿沉渣檢測正常，血清白蛋白及肌酐(Cr)正常。(2)部分緩解(PR)：符合以下條件中的任何一條：Cr>130 μmol/L的患者，治療后其Cr<130 μmol/L；或在腎功能保持穩(wěn)定的前提下，尿蛋白定量(24 h)下降>50%，且血白蛋白≥30 g/L。(3)治療無效：符合下列條件中的任何1條：Cr>130 μmol/L的患者，治療后其Cr水平未能下降或上升；或尿蛋白定量(24 h)持續(xù)≥3 g，且血白蛋白<30 g/L。(4)蛋白尿復發(fā)：CR患者尿蛋白定量(24 h)>2 g；PR患者尿蛋白定量(24 h)加倍，無論是否伴有腎功能的惡化。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 LEF治療前后實驗室指標的變化

本組研究結(jié)果顯示，LEF治療1個月后，尿蛋白明顯減少，血紅蛋白、白蛋白增加，血肌酐降低，治療3～6個月后抗dsDNA抗體顯著降低，補體增加，SLEDAI明顯降低。有19例腎功能不全病人治療半年后腎功能恢復，但有2例治療半年后未恢復正常，具體情況見表1。

2.2 療 效

43例患者達到CR 23例(53.4%)，達到PR 15例(34.9%)，治療無效5例，總有效率88.4%。

43例LN患者共發(fā)生不良反應12例，不良反應發(fā)生率28%。其中，胃腸道反應3例，白細胞下降3例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，月經(jīng)不調(diào)2例，上呼吸道感染2例，經(jīng)對癥治療后減輕或消失，對治療影響不大。而治療前CTX治療時不良反應發(fā)生率74.4%(32/43)，二者比較差異有顯著性意義(P<0.01)。

3 討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病與遺傳背景、性激素、生活環(huán)境等因素有關(guān)。免疫系統(tǒng)異常在疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用，具體包括T、B細胞過度活化、細胞因子失衡、凋亡細胞和免疫復合物的清除障礙等多個方面。臨床治療的目的在于抑制體內(nèi)免疫介導的炎癥反應，阻斷靶器官的損傷，控制疾病進展。

表1 43例LN患者LEF治療前后實驗室指標的變化Tab 1 The variety of laboratory index before and after treatment by LEF on 43 lupus nephritis patients

與治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與前次治療比較，3)P<0.05，4)P<0.01

LEF是一種新型免疫抑制劑，可通過①抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，阻斷嘧啶的從頭合成途徑[9]。②抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷核因子NF-κB，通過多種細胞因子的介導，抑制T、B細胞的活化，從而抑制體液及細胞免疫反應[10]。崔太根等[11]開展的一項多中心對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增殖性狼瘡性腎炎有較好的療效。CTX是周期非特異性抑制藥物，而LEF是周期特異性抑制藥物，主要作用于細胞分裂的S期，影響DNA合成，造成細胞成熟障礙，從而阻斷疾病進展。

Tam等[12]報道17例對CTX有禁忌或經(jīng)CTX等免疫抑制劑治療效果不佳的病例，改用LEF治療。治療后1年評價顯示，緩解率可達76%，提示對于不能耐受常規(guī)免疫抑制劑治療或治療無效的LN患者LEF治療可能有效。

本組初步觀察結(jié)果提示，LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對CTX治療無效的LN患者治療1個月后有效，尿蛋白減少、白蛋白增加、血肌酐降低，抗dsDNA、C3升高變化較快。治療3～6個月療效顯著，輕、中度腎損害者多可恢復正常?？筪sDNA抗體治療3～6個月時顯著降低，6個月后達到正常者超過50%，差異有統(tǒng)計學意義。補體C3持續(xù)性升高，每次隨訪均較前次有顯著性升高。LEF治療CTX治療無效的LN患者總有效率88.4%，4例患者治療結(jié)束后維持治療平均17個月，尿蛋白平均0.65 g/24 h。有3例Ⅳ型LN治療1年后病理類型轉(zhuǎn)輕，急性指數(shù)都有下降，慢性指數(shù)有不同程度的升高，提示治療有效，與文獻報道相似[13]。有19例腎功能不全病人治療半年后腎功能恢復，提示LEF在整個治療期對SLE自身免疫均有抑制作用，LN的輕中度腎功不全在有效控制SLE活動后腎功能可恢復正常。

LEF在治療過程中除有胃腸道癥狀，可逆性脫發(fā)，體重下降，少數(shù)有一過性白細胞下降，可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高外，其他副作用少見。本組觀察43例中有3例發(fā)生胃腸道癥狀，惡心、嘔吐、厭食，對癥治療后癥狀明顯恢復。另外，3例白細胞輕度下降者服用升白藥后恢復正常，轉(zhuǎn)氨酶升高者經(jīng)保肝治療肝功正常，2例月經(jīng)失調(diào)者經(jīng)中藥治療后轉(zhuǎn)為正常，所有參與試驗患者均未退出治療。LEF不良反應發(fā)生率28%(12/43)，較治療前CTX治療時不良反應發(fā)生率明顯降低，差異有非常顯著性意義(P<0.01)。

本組初步觀察結(jié)果提示LN患者使用LEF一般在用藥1～2個月開始起效，3～6個月后明顯有效，且用CTX治療無效或復發(fā)的病例改用LEF治療后仍有明顯療效。維持用藥到6、9、12個月時仍能保持實驗室檢測指標的改善和穩(wěn)定。對難治性重癥病例宜增加LEF計量，30 mg/d維持可使尿蛋白明顯下降。LEF毒副作用較CTX沖擊治療發(fā)生率低而輕，經(jīng)對癥治療均能恢復，大多數(shù)患者都能耐受，尤其是骨髓抑制作用輕微，療程中發(fā)生感染的幾率低，與其免疫抑制作用特異性較強有關(guān)，長期維持治療有望減低SLE活動、阻止患者腎功能惡化的進程。

[1] Koneru S，Kocharla L，Higgins GC，et al.Adherence to medications in systemic lupus erythematosus [J].Clin Rheumatol，2008，14(4)：195-201.

[2] 黃海望，王玉新，張以勤，等.環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎臨床療效與副作用63例觀察[J].福建醫(yī)藥雜志，2009，31(2)：134-136.

[3] 許曉燕，桑曉紅.狼瘡性腎炎的診治分析[J].中國全科醫(yī)學，2009，12(4A)：611-613.

[4] 徐耀文，陳楠，陳曉農(nóng)，等.霉酚酸脂與環(huán)磷酰胺沖擊治療狼瘡腎炎臨床療效的比較[J].中華腎臟病雜志，2002，18：21-24.

[5] Jonsson CA，Carlsten H.Mycophenolic acid inhibits inosine 5-monophosphate dehydrogenase and suppresses production of proinflammatory cytokines，nitric oxide，and LDH in macrophages[J].Cell Immunol，2002，216：93-101.

[6] 劉春蓓，胡偉新，謝紅浪，等.霉酚酸脂與環(huán)磷酰胺治療Ⅳ型伴Ⅴ型狼瘡腎炎的療效比較[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2006，(1)：1-6.

[7] 李樹崗，宋遠瑛.狼瘡性腎炎臨床療效分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2009，13(5)：61-62.

[8] 張愛萍，張磊，王艷俠,等.來氟米特治療IgA腎病64例[J].中華腎臟病雜志，2004，20：176.

[9] Miceli-Richard C，Dougados M.Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis[J].Expert Opin Phamacother，2003，4(6)：987-997.

[10] Urushibarn M，Takayarnagi H，Koga T，et al.The antirheumatic drug leflunomide inhibits osteoclastogenesis by interfering with receptor activator of NF-kappa B ligand-stimulated induction of nuclear factor of activated T cells[J].Arthritis Rhem，2004，50(3)：794-804.

[11] 崔太根，侯凡凡.來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增殖型狼瘡性腎炎的多中心對照臨床試驗研究[J].中華內(nèi)科雜志，2005，44(9)：672-676.

[12] Tam LS，Li EK，Wong CK，et al.Safety and efficacy of leflunomide in the treatment of lupus nephritis refractory or intolerant to traditional immunosuppressive therapy:an open label trisl [J].Ann Rheum Dis，2006，65(3)：417-418.

[13] 金曉明，葉菲，張磊，等.來氟米特治療21例狼瘡腎炎兩次腎活檢腎組織病變轉(zhuǎn)化的分析[J].中華風濕病學雜志，2005，9：159-161.