莪術(shù)油注射液致兒童過敏性休克文獻(xiàn)分析

周草嫄， 雷光遠(yuǎn)， 雷招寶

(1.江西省兒童醫(yī)院藥劑科，江西南昌330006;2.豐城市人民醫(yī)院科教科，江西豐城331100)

莪術(shù)油(Zedoray Turmeric Oil，ZTO)系采用中藥姜科植物莪術(shù)干燥地下根莖提取的含有20多種成分(揮發(fā)油)的中藥注射劑，主要含莪術(shù)醇、莪術(shù)酮等。現(xiàn)代藥理研究表明，莪術(shù)油具有廣譜抗病毒作用，對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)有直接抑制作用，對(duì)流感病毒A1型和A3型有直接滅活作用;同時(shí)能擴(kuò)張小動(dòng)脈、小靜脈，抑制血小板聚集、改善微循環(huán)，降低肺循環(huán)阻力，促進(jìn)毛細(xì)支氣管炎癥的修復(fù)，減輕支氣管黏膜水腫，從而改善通氣、緩解缺氧癥狀。臨床廣泛用于病毒引起的上呼吸道感染和小兒病毒性肺炎、腸炎、心肌炎等的治療。近年來有關(guān)莪術(shù)油注射液致過敏性休克報(bào)道不斷增多，尤以兒童多見。本文探討莪術(shù)油注射液致兒童過敏性休克的臨床特點(diǎn)及發(fā)生規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》(1998年－2009年)、《CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫》(1994年－2009年)和《中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫》(1989年－2009年)，以“莪術(shù)油”、“過敏性休克”、“休克”和“嚴(yán)重過敏反應(yīng)”等為檢索詞進(jìn)行檢索，剔除綜述性文獻(xiàn)和重復(fù)病例報(bào)告，獲得莪術(shù)油注射液致過敏性休克文獻(xiàn)25篇，其中兒科病例21例。對(duì)患兒性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、發(fā)生過敏性休克的時(shí)間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布

21例中，男16例，女4例，年齡1～14歲，另1例性別、年齡不詳，具體情況見表1。

表1 患兒性別與年齡分布

2.2 過敏史

未提及食物或藥物過敏史者12例，既往無藥物或食物過敏史者8例，1例青霉素皮試陽性。

2.3 原患疾病分布

上呼吸道感染10例，急性支氣管炎2例，急性扁桃體炎1例，急性胃腸炎2例，病毒性腹瀉1例，病毒性腸炎1例，支氣管肺炎(重癥)1例，病毒性肺炎1例，肺炎2例。

2.4 給藥途徑、給藥劑量與合并用藥情況

21例全部通過靜脈滴注給藥。采用250 mL瓶的大容量注射劑直接靜脈滴注的14例(66.7%)，死亡的5例［1-4］均是使用了這種劑型。采用20 mL:0.2 g/支的小容量注射劑經(jīng)稀釋后給藥的7例(33.3%)，其中以5%和10%葡萄糖注射液為稀釋溶媒者各3例(各占14.3%)，以0.9%氯化鈉注射液為稀釋溶媒者1例(4.8%)。除3例給藥劑量未交代外，每次用量為 0.05 g、0.08 g、0.1 g、0.125 g 和0.15 g的分別為3、4、8、2和1例。6例(28.6%)報(bào)告了生產(chǎn)廠家與產(chǎn)品批號(hào)，3例(14.3%)只報(bào)告了生產(chǎn)廠家而未報(bào)告產(chǎn)品批號(hào)，1例(4.7%)只報(bào)告了產(chǎn)品批號(hào)而未報(bào)告生產(chǎn)廠家，11例(52.4%)生產(chǎn)廠家與產(chǎn)品批號(hào)均未報(bào)告。10例未提及合并用藥情況，11例存在合并用藥情況，具體見表2。合并用藥中4例是將合并的藥物混合靜滴，且均存在與利巴韋林注射液混合，這4例中3例死亡［1-5］。

表2 11例合并用藥情況

2.5 發(fā)生過敏性休克的時(shí)間

2例過敏性休克發(fā)生在靜滴結(jié)束后，19例發(fā)生在靜滴過程中。發(fā)生過敏性休克最快的為用藥2 min，最遲發(fā)生在用藥結(jié)束后4 h。其中用藥30 min內(nèi)發(fā)生者16例(76.2%)，用藥30 min后出現(xiàn)者2例(9.5%)，另3例發(fā)生時(shí)間不詳，具體見表3。

表3 致過敏性休克的時(shí)間分布

2.6 轉(zhuǎn)歸

經(jīng)積極的抗休克搶救，16例(76.2%)恢復(fù)正常，5例(23.8%)死亡。其中1 h內(nèi)恢復(fù)者9例(最快10 min)，2～6 h內(nèi)恢復(fù)4例，3例恢復(fù)時(shí)間不詳。

2.7 累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

過敏性休克的臨床表現(xiàn)以循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)多見，具體見表4。

表4 累及系統(tǒng)器官及主要臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 致過敏性休克相關(guān)因素分析

3.1.1 患者因素 共檢索到莪術(shù)油注射液致過敏性休克31例，其中兒科21例(占67.8%)，提示本品兒科使用較多。21例患兒中男性多于女性，1～5歲的患兒14例(占66.7%)，因病例數(shù)較少，因而不能說明莪術(shù)油注射液致過敏性休克與年齡、性別的關(guān)系。

3.1.2 藥物因素 ①過敏性休克可能與給藥途徑有關(guān)。因?yàn)?1例均是采取靜脈滴注給藥方式。②可能與給藥劑量無關(guān)。因?yàn)榇蠖鄶?shù)過敏性休克發(fā)生在30 min以內(nèi)，使用的劑量并不多。但有3例劑量分別為0.15 g(7歲)、0.125 g(4歲)與0.125 g(3歲)，超出了說明書中“12歲以下、6個(gè)月以上嬰幼兒每次0.1 g”的規(guī)定。對(duì)于發(fā)育尚未完全的嬰幼兒隨意增加劑量易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。③可能與劑型有關(guān)。14例患兒使用的是250 mL莪術(shù)油葡萄糖注射液這種大容量注射劑(占66.7%)，且5例死亡病例均是采用了這種劑型。其余7例使用了20 mL∶0.2 g/支的小容量注射劑則未發(fā)生死亡，這一情況值得注意。姜珊等［5］認(rèn)為，雖然大容量注射劑的給藥途徑、劑量基本與原劑型藥物一致，但兩者在質(zhì)量研究和控制方面并非等同。大容量注射劑在不溶性微?？刂啤⒂嘘P(guān)物質(zhì)檢查、有效成分分析方法檢測(cè)等方面要求更高，“小針劑”改為大輸液后，對(duì)制劑的穩(wěn)定性要求更高。是否由于劑型的改變而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率更高及不良反應(yīng)的情況更嚴(yán)重，有待于進(jìn)一步的研究。④可能與稀釋溶媒有關(guān)。21例中以10%葡萄糖注射液為稀釋溶媒者3例(14.3%)，不符合說明書的規(guī)定。陳中玉等［6］檢測(cè)8種中藥靜脈注射液在不同溶媒配伍時(shí)的微粒數(shù)量，建議臨床配伍中藥注射劑時(shí)應(yīng)以0.9%氯化鈉注射液為主，若需與葡萄糖注射液配伍，以5%葡萄糖注射液配伍為好。⑤可能與合并用藥有關(guān)。21例中合并用藥者11例(占52.4%)，且發(fā)生死亡的5例均存在合并用藥情況，提示合并用藥與嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生可能存在因果關(guān)系。徐愛文等［7］對(duì)輸液配伍微粒累加的研究結(jié)果提示，配伍藥物越多，微粒增加越明顯。11例合并用藥情況中，7例合并使用了利巴韋林注射液，莪術(shù)油注射液是否與利巴韋林注射液存在配伍禁忌，目前尚無報(bào)道。⑥不存在生產(chǎn)廠家傾向性。

3.2 過敏性休克的機(jī)制分析

李濤等［4］認(rèn)為莪術(shù)油注射液致過敏性休克的機(jī)制可從兩方面進(jìn)行解釋:首先，莪術(shù)油葡萄糖注射液為乳濁液型(O/W型)注射液，揮發(fā)油組分經(jīng)乳化劑作用，形成小于1 μm的均勻乳液，過冷、過熱、添加相反類型的乳化劑和電解質(zhì)等都可能引起“破乳”，脂肪顆粒發(fā)生凝聚，使乳液中形成大于1 μm的脂肪顆粒，從而引發(fā)不良反應(yīng)。發(fā)生死亡的5例均是使用了莪術(shù)油葡萄糖注射液這種大容量注射劑，且都存在藥物的合并應(yīng)用情況。其次，莪術(shù)油注射液為中藥注射劑，像清開靈注射液、魚腥草注射液和鴉膽子油注射液等中藥制劑一樣，由于受提取工藝的限制，中藥注射劑中往往含有植物或動(dòng)物蛋白、淀粉、鞣質(zhì)、色素、樹脂及揮發(fā)油等致敏成分，不易去除。這些成分一旦進(jìn)入機(jī)體，將刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，引發(fā)過敏反應(yīng)。

4 合理使用莪術(shù)油注射液的幾點(diǎn)建議

4.1 正確選擇用藥人群，仔細(xì)詢問患者的過敏史與用藥史

選用本品前應(yīng)詳細(xì)詢問患兒及家人的食物或藥物過敏史，有過敏史者應(yīng)禁用或慎用。用藥前應(yīng)對(duì)患兒家長進(jìn)行用藥風(fēng)險(xiǎn)的宣教，盡量降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。1例患兒靜滴完莪術(shù)油注射液200 mL(與頭孢唑啉鈉、利巴韋林混合靜滴)后回家，約4 h，出現(xiàn)心慌、胸悶、憋氣、腹痛和全身發(fā)冷，由于家長未予以重視，延誤時(shí)間過長，使休克的前期癥狀不斷加重，導(dǎo)致出現(xiàn)呼吸困難等嚴(yán)重反應(yīng)后才急送醫(yī)院搶救，終因呼吸衰竭合并心功能衰竭而死亡，釀成悲?。?］。

4.2 掌握好給藥劑量與給藥速度

應(yīng)嚴(yán)格按照說明書推薦的劑量用藥，不可隨意增加劑量。首次應(yīng)用莪術(shù)油注射液時(shí)，滴速應(yīng)緩慢，無不適時(shí)30 min后調(diào)至正常給藥速度。

4.3 注意與其他藥物的配伍

21例中11例同時(shí)使用了其他注射劑，這將增加輸液中的微粒數(shù)和熱源量，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。本品與其他藥物合用的問題雖仍有爭(zhēng)議，但目前在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足的情況下，應(yīng)遵循中藥注射劑使用的一般原則［8］，合并用藥應(yīng)少而精，建議本品單獨(dú)靜脈滴注。

4.4 加強(qiáng)用藥過程中的觀察

雖然速發(fā)型過敏性休克有16例，但遲發(fā)型也有2例，因此在用藥過程中(包括靜脈滴注期間和療程期間)都應(yīng)密切進(jìn)行監(jiān)測(cè)，尤其是靜脈滴注開始后的30 min內(nèi)，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)立即采取相應(yīng)措施。

4.5 提高質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，改進(jìn)制備工藝

建議生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過程中嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，盡量選擇質(zhì)量高的原料。同時(shí)不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝，在保留有效成分的同時(shí)最大程度地去除無效成分和雜質(zhì)，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)慎重進(jìn)行小容量注射劑的劑型改革，全面考察大容量注射劑的安全性及質(zhì)量可控制性，權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定是否采用大容量注射劑。

5 結(jié)語

莪術(shù)油注射液致過敏性休克與多種因素有關(guān)，臨床醫(yī)務(wù)人員要選擇合適的用藥人群，詳細(xì)詢問患兒的藥物或食物過敏史，慎重選擇給藥劑型，同時(shí)掌握好給藥劑量與滴注速度，加強(qiáng)用藥過程中的觀察，密切注意患兒的用藥反應(yīng)，只有這樣才可保證患兒用藥安全，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

［1］龔志強(qiáng)，許小明，馮 瓊，等.靜滴莪術(shù)油致過敏性休克死亡1例［J］.法醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(4):S17.

［2］郭 晟，李雁霞，胡 蓉，等.莪術(shù)油葡萄糖注射液致嚴(yán)重不良反應(yīng)2 例［J］.藥品評(píng)價(jià)，2004，1(3):216.

［3］黃 偉.莪術(shù)油注射液配伍利巴韋林、頭孢唑啉鈉混合靜滴致死亡1 例［J］.西北藥學(xué)雜志，2008，23(3):183.

［4］李 濤，閻春霞，侯 穎.靜滴莪術(shù)油注射液過敏致死的法醫(yī)學(xué)鑒定(附2 例報(bào)告)［J］.法律與醫(yī)學(xué)雜志，2006，13(1):7.

［5］姜 珊，倪 健.中藥注射液不溶性微粒的研究現(xiàn)狀與再認(rèn)識(shí)［J］.中國藥師，2009，12(10):1467.

［6］陳中玉，陳慶平，張麗君，等.中藥注射液在輸液中的不溶性微粒觀察［J］.中成藥，2002，24(12):附10-11.

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［8］衛(wèi)生部，國家食品藥品監(jiān)督管理局，國家中醫(yī)藥管理局.(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)［2008］71號(hào))關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知(中藥注射劑臨床使用基本原則)［EB/OL］.［2009-02-10］.http://www.sda.gov.cn/ws01/CL2009-02-10.www.sda.gov.cn/ws01/CL0288/35302.html.