紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

阮新建 季錫清 劉 暢 郭 智 張 俠

肺癌已成為危害人類健康最常見的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%～85%，由于其惡性程度高、發(fā)展速度快，30%～40%的NSCLC患者在確診時(shí)已屬晚期[1]，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，因此化療成為晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 的主要治療手段。2004年9月～2008年12月，我們應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑(DDP)治療晚期(ⅢB～Ⅳ期)NSCLC 43例，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

43例均為無法手術(shù)切除或是手術(shù)后復(fù)發(fā)、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診。男性28例，女性15例；年齡42～69歲，中位年齡54歲；初治者19例，復(fù)治者24例；按TNM分期：ⅢB 15 例，Ⅳ期28 例；病理類型：鱗癌21例，腺癌17例，大細(xì)胞癌3例，肺泡細(xì)胞癌2例；全組患者KPS評(píng)分≥60分，血常規(guī)、肝腎功能基本正常，無其他并發(fā)癥。近期4周內(nèi)未用過放、化療。

1.2 治療方法

43例均采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合DDP方案化療；紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2加入5%葡萄糖液500 ml中，靜脈滴注3 h，第1天；DDP 25 mg/m2加入生理鹽水500 ml中，靜脈滴注，第1～3天；使用紫杉醇脂質(zhì)體前30 min應(yīng)行預(yù)處理(地塞米松5～10 mg靜脈注射；苯海拉明50 mg肌注；西咪替丁300 mg靜脈注射)，用藥期間密切觀察患者呼吸、心率、血壓變化。所有患者化療期前均常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑以減輕胃腸道反應(yīng)，化療后注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化等指標(biāo)的變化，如化療后白細(xì)胞低于3×109/L或中性粒細(xì)胞低于1×109/L時(shí)，應(yīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療，正常后停用。21天為1個(gè)周期，每化療2個(gè)周期對(duì)客觀觀察病灶進(jìn)行影像學(xué)如CT或MRI檢查，以評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效及不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

按照美國癌癥研究所制定的RECIST療效評(píng)估方法行客觀療效判定：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效以CR+PR計(jì)算。毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照(美國)抗癌藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和判斷，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全組共化療138個(gè)周期，平均3.2個(gè)周期，均可評(píng)價(jià)療效。其中CR 0例，PR 16例，SD 20例，PD 7例，總有效率(RR)為37.2%；初治者有效率為47.4%；復(fù)治者有效率為29.2%，兩者比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 初治組與復(fù)治組療效比較(例)

2.2 不良反應(yīng)

全部43例患者接受用藥后的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性；骨髓抑制三系均有表現(xiàn)，但以白細(xì)胞減少為主為重，多數(shù)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，Ⅲ、Ⅳ級(jí)14例(32.6%)；胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等。由于及早對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了預(yù)處理，多數(shù)患者癥狀輕微，且經(jīng)積極對(duì)癥處理可緩解；周圍神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為麻木，麻刺感，可耐受且停藥后癥狀逐漸消失。全組患者無過敏反應(yīng)發(fā)生，無治療相關(guān)性死亡，見表2。

3 討論

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，其發(fā)病率和死亡率在男性居惡性腫瘤的第一位，在女性居第二位。由于早期多無癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為晚期，此類患者主要采用以化療為主，輔以放療和支持治療的綜合治療。隨著研究的進(jìn)展，有meta分析表明，含鉑方案的化療較最佳支持治療能明顯延長晚期NSCLC的生存時(shí)間。目前局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案是以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱等第三代新藥，其有效率17%～21%，到進(jìn)展時(shí)間3.3～4.5個(gè)月，中位生存期7.4～8.2個(gè)月，1年生存率31%～36%，2年生存率10.5%～15.7%[1]。

表2 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑毒副反應(yīng)發(fā)生情況

紫杉醇是從紫杉樹皮中提取后人工半合成新型的抗微管類藥，主要作用機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管解聚將癌細(xì)胞阻滯在G2期和M期，從而阻礙細(xì)胞分裂和增殖，促使癌細(xì)胞萎縮而發(fā)生凋亡，達(dá)到抗腫瘤的目的。因其作用機(jī)制獨(dú)特，其單藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌的有效率3%～24%，是近十年來腫瘤專家公認(rèn)的最有希望的廣譜抗癌藥之一。DDP被認(rèn)為是治療肺癌最重要的藥物之一，單藥有效率在16%～20%[3]。因此紫杉醇與順鉑聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌，其作用機(jī)制不同又相互補(bǔ)充，具有優(yōu)勢(shì),是克服耐藥的最佳方案之一。有報(bào)道,紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期肺癌的有效率為26%～42%，中位生存期為8～10個(gè)月,1年生存率為36%[4]。但傳統(tǒng)的紫杉醇制劑由于自身及溶媒的特點(diǎn)，可引起較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及心血管毒性,嚴(yán)重時(shí)有生命危險(xiǎn)，因此，需要比較煩瑣的包括使用激素在內(nèi)的預(yù)處理，一定程度上限制了諸如糖尿病、胃潰瘍、高血壓等患者的廣泛使用。從20世紀(jì)90年代起，國內(nèi)外學(xué)者開始進(jìn)行紫杉醇脂質(zhì)體研究，作為靶向給藥新劑型，脂質(zhì)體是以純天然原料卵磷脂為材料，是由具有類生物膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子構(gòu)成的小囊泡，在體內(nèi)降解無毒，無致敏性，進(jìn)人體內(nèi)后主要被單核一吞噬細(xì)胞內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，激活機(jī)體的自身免疫功能，主要在肝臟、脾臟、肺臟和骨髓等組織器官中累積，減慢藥物的消除速度，延長藥物的作用時(shí)間，提高治療指數(shù)，減少治療劑量和降低藥物毒性。將紫杉醇用卵磷脂等包被，改變了溶媒，從而避免了傳統(tǒng)的紫杉醇制劑溶于聚氧乙烯蓖麻油復(fù)合溶媒帶來的毒副作用，特別是過敏反應(yīng)的發(fā)生，并保持其抗腫瘤活性[5]。國內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道[6，7]紫杉醇脂質(zhì)體與傳統(tǒng)紫杉醇相比，療效相近，但藥物毒性反應(yīng)及不良反應(yīng)明顯減輕。

本組43例采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療晚期肺癌有效率37.2%，顯示其優(yōu)越性，且初治者較復(fù)治者有較好療效。其主要毒副作用為骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞減少為主，Ⅲ、Ⅳ級(jí)骨髓抑制，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射后很快恢復(fù)；雖然化療前給予積極5-HT3受體拮抗劑等預(yù)處理，但仍有46.5%患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，所以在整個(gè)化療期間應(yīng)密切觀察病情變化，及時(shí)對(duì)癥處理；其他不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后可耐受，無過敏反應(yīng)發(fā)生，無治療相關(guān)性死亡，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相似[8]。綜合上述，紫杉醇脂質(zhì)體拓寬了紫杉醇在晚期肺癌患者中的應(yīng)用范圍，聯(lián)合順鉑治療晚期肺癌具有療效好、不良反應(yīng)輕的優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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