復(fù)方倍他米松聯(lián)合平陽霉素及氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩*1

宋 成 趙作勤 王 慧 徐繼梅 邵東方 陳 燕

(棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院口腔科，山東 棗莊 277011)

瘢痕疙瘩是皮膚傷口或不明原因所致皮損病理性愈合后形成的異樣瘢痕組織，它表現(xiàn)為隆出正常皮膚的形狀不規(guī)則、紅色或粉紅色、質(zhì)硬、增厚、肥大的良性腫塊。因其具有持續(xù)而強(qiáng)大的增生能力，治療難，易復(fù)發(fā)，在臨床上備受重視。其發(fā)病機(jī)制不明確，目前盡管治療方法較多，但臨床尚沒有一種療效可靠且安全的方法[1-4]。本研究采用局部注射倍他米松聯(lián)合平陽霉素及氟尿嘧啶混合液治療瘢痕疙瘩，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 260例患者均為2008年4月至2009年4月到我科就診的瘢痕疙瘩患者，隨機(jī)分為兩組。治療組130例，其中男性60例，女性70例，年齡12～70歲，中位年齡32歲；病程1個(gè)月到23年，平均5年。對(duì)照組130例中，男性75例，女性55例，年齡10～68歲，中位年齡30歲，病程1個(gè)月到21年，平均6.6年。兩組在年齡、病程和皮損分布上相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依照《現(xiàn)代皮膚病學(xué)基礎(chǔ)》中瘢痕疙瘩診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除精神病、活動(dòng)性消化性潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、抗菌藥物尚不能控制的感染、骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重的高血壓、中度以上的糖尿病、妊娠初期與哺乳期、骨折與創(chuàng)傷修復(fù)期、角膜潰瘍患者[6]。所有患者兩周內(nèi)均未接受過局部或系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療，無肝腎功能障礙及全身真菌感染、無糖皮質(zhì)激素治療禁忌癥。

1.4 皮損分布 面及耳部16例，胸前區(qū)160例，肩背部50例，上臂26例，腹部8例。病因：手術(shù)或外傷引起者112例，燒燙傷引起27例，痤瘡感染引起106例，不明原因者15例。其中67例曾行手術(shù)、冷凍、激光等治療，療效不佳，全部病例不伴有皮下組織、肌肉、骨骼等粘連或缺損，無功能障礙。

1.5 治療方法

1.5.1 注射方法 治療組采用復(fù)方倍他米松注射液(上海先靈葆雅制藥有限公司分裝)1 ml，平陽霉素8 mg，利用2%鹽酸利多卡因注射液稀釋成5 ml，氟尿嘧啶注射液10 ml(0.25)，按1︰1的比例抽取到1 ml注射器內(nèi)，在瘢痕邊緣針頭與皮膚平行方向進(jìn)針刺入瘢痕內(nèi)，邊推注邊進(jìn)針，呈放射狀穿刺，推注宜慢以減輕疼痛，待瘢痕疙瘩變成蒼白腫脹即可。對(duì)照組采用曲安奈德原液和2%的鹽酸利多卡因按1︰1的比例抽取。注射方法同上。

1.5.2 注射療程 治療組每月注射1次為一個(gè)療程；對(duì)照組每周注射1次，4次為一個(gè)療程；均治療4個(gè)療程。所有患者每月復(fù)診1次，復(fù)診時(shí)觀察注射部位皮損的變化，并觀察記錄注射部位有無不良反應(yīng)(紅、腫、痛、癢、燒灼感和萎縮等)，有無全身不良反應(yīng)(包括發(fā)熱、頭痛、乏力等)；第5個(gè)月觀察治療結(jié)果，總結(jié)療效；隨訪1年。

1.5.3 注意事項(xiàng) ①盡量減少進(jìn)針點(diǎn)并控制注藥深度，針眼部位用無菌紗布?jí)浩戎寡?；②注射藥物時(shí)用力要緩慢，以免注射壓力過大而加重疼痛；③注射藥物劑量限皮損大小而定，切勿注入太多藥物或注射太淺而引起局部組織壞死，也不要注入瘢痕組織下的正常組織內(nèi)；④皮損大或數(shù)目多者分次進(jìn)行；⑤嚴(yán)格按照無菌操作，防止局部感染。

1.5.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2-3]治愈：瘢痕組織萎縮吸收面積大于90%，瘢痕疙瘩痛癢消失，瘢痕完全軟化、變平、消退、觸之柔軟，無硬結(jié)，完成治療后12月無明顯復(fù)發(fā)。顯效：瘢痕組織萎縮吸收面積大于70%，質(zhì)地變軟，色澤接近正常，痛癢等癥狀消失或顯著減輕，隨訪12個(gè)月無明顯變化。好轉(zhuǎn)：瘢痕組織萎縮吸收面積大于50%，仍有部分硬結(jié)，偶有瘙癢。無效：瘢痕組織萎縮吸收面積小于30%，痛癢感、色澤、癥狀與體征有所減輕或變化甚微，或曾達(dá)到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)，但是治療結(jié)束后12個(gè)月又復(fù)發(fā)或部分復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P值取雙側(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效 治療組與對(duì)照組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組的治愈率及有效率均優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩種藥物局部注射治療瘢痕疙瘩的臨床療效比較

注：與對(duì)照組比較，﹡P<0.05。

2.2 不良反應(yīng) 隨訪1年，對(duì)照組部分病例出現(xiàn)皮膚萎縮、色素沉著、色素減退、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，但上述不良反應(yīng)在停藥后大部分可恢復(fù)正常。治療組未見不良反應(yīng)；對(duì)照組8例出現(xiàn)皮膚萎縮、3例出現(xiàn)丘疹型毛囊炎、但不影響局部毛發(fā)生長(zhǎng)，也未影響治療，停止治療后逐漸恢復(fù)。

3 討 論

皮膚瘢痕是皮膚損傷達(dá)到一定程度后組織修復(fù)的必然結(jié)果，是在修復(fù)過程中受多種因素影響的一種過度愈合反應(yīng)，造成了傷口局部成纖維細(xì)胞的過度增生和膠原的過度分泌。瘢痕疙瘩分為原發(fā)型和繼發(fā)型瘢痕疙瘩。原發(fā)型瘢痕疙瘩多數(shù)在胸前或肩背部，初起紅色丘疹伴瘙癢感，逐漸由小變大，由軟變硬，有圓形、條索型、蝴蝶型等。繼發(fā)型瘢痕疙瘩(增生型瘢痕疙瘩)多因燒傷、燙傷、手術(shù)、創(chuàng)傷、痤瘡感染水腫、異物刺激等因素?fù)p傷真皮而引起皮下組織過度增生，部分有明顯向外延伸的毛細(xì)血管。其形成過程包括損傷及炎性反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)堆積、膠原過度沉積及瘢痕的改造3個(gè)基本過程。其發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，可能與瘢痕體質(zhì)、體內(nèi)的雌激素水平高及其他一些外因如外科手術(shù)、蚊蟲叮咬、預(yù)防接種、打耳孔、紋眉、針刺傷等有關(guān)[4-6]。

由于其發(fā)病機(jī)制不明確，所以目前臨床上尚沒有一種療效可靠且安全的治療方法，但膠原的過度分泌、沉積形成瘢痕給我們提供了臨床治療的依據(jù)。近年來多種方法(外科手術(shù)治療、注射治療、硅凝膠片治療、壓力治療、放射治療、激光治療、冷凍治療、局部或系統(tǒng)藥物治療)的綜合應(yīng)用使得瘢痕疙瘩的療效有所提高，但機(jī)械性刺激后瘢痕組織會(huì)發(fā)生過度增生，因此手術(shù)切除和物理治療可重新形成更大的瘢痕，且瘢痕疙瘩單純手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率為45%～100%，故應(yīng)把瘢痕疙瘩視為單純切除術(shù)的相對(duì)禁忌癥。而放射線對(duì)人體危害較大，即使較小劑量的照射也會(huì)引起機(jī)體細(xì)胞變異。相對(duì)而言，皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是治療瘢痕疙瘩有效、安全、易行的方法，適用于較局限的皮損[1-2]。

復(fù)方倍他米松注射液是一種復(fù)方制劑，其組成成份為二丙酸倍他米松(5 mg/ml)和倍他米松磷酸鈉(2 mg/ml)，是一種作用較強(qiáng)的類固醇激素，倍他米松具有高度的糖皮質(zhì)類活性和輕微的鹽皮質(zhì)類活性，可引起各種明顯代謝反應(yīng)，并改變機(jī)體對(duì)各種不同刺激的免疫反應(yīng)。其藥理作用為：①通過抑制前膠原基因的表達(dá)從而抑制膠原蛋白的合成，減少膠原酶的抑制劑，增加膠原降解，從而使得膠原量減少，使瘢痕成熟率降低，同時(shí)還能減少透明質(zhì)酸的含量，從而軟化瘢痕。②抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，使瘢痕變軟萎縮從而達(dá)到治療的目的。注射后吸收完全，其中倍他米松磷酸鈉為速溶性，注射后1 h即可奏效；二丙酸倍他米松為微溶性，其療效可維持3～4周，成為一個(gè)供緩慢吸收的儲(chǔ)庫，從而長(zhǎng)時(shí)間控制癥狀[7]。

平陽霉素是由平陽鏈霉菌產(chǎn)生的博萊霉素類抗腫瘤抗生素，能抑制細(xì)胞DNA合成和切斷DNA鏈，影響細(xì)胞代謝功能。氟尿嘧啶是一種抗代謝的免疫抑制劑，使DNA和RNA合成受阻，從而抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[8]。三者聯(lián)用其療效明顯高于對(duì)照組，并且可以減少藥物的劑量，減少毒副作用。該方法見效快、痛苦小、操作易于掌握，每月給藥一次，患者易于接受，便于隨訪。注射治療要注意以下幾點(diǎn)：①對(duì)面積大的瘢痕疙瘩應(yīng)盡量減少進(jìn)針點(diǎn)，每次進(jìn)針范圍以3cm2為佳，防止感染。②藥物一定要注射到瘢痕組織內(nèi)，不要太深，否則會(huì)造成皮下組織萎縮，也不要太淺，以免造成組織壞死。③控制好氟尿嘧啶及平陽霉素的劑量，以免干性壞疽的發(fā)生。④多發(fā)性瘢痕疙瘩應(yīng)控制總量，可考慮分次給藥。⑤一旦確診，越早治療效果越好。

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