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    HER-2/neu蛋白在胃癌中的表達及意義

    2010-01-25 09:19:04郭建波
    大連醫(yī)科大學學報 2010年5期
    關(guān)鍵詞:腸型著色生存期

    郭建波

    (大連市友誼醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,遼寧 大連 116001)

    TNM分期是胃癌最重要的預后因素,然而,處于同一臨床分期的不同病人的預后并不一致。因此,尋找TNM分期因子以外的具有獨立預后意義的分子生物學指標是當前胃癌研究的一個重要任務。Park 等[1]研究證實,HER-2是胃癌的獨立預后因素。但也有研究顯示,HER-2與胃癌臨床病理學參數(shù)間不具有相關(guān)性[2]。本研究采用免疫組織化學技術(shù),檢測67例胃癌組織中HER-2蛋白的表達情況,探討其與胃癌臨床病理學參數(shù)的關(guān)系。

    1 材料和方法

    1.1 研究對象

    選取大連市友誼醫(yī)院2004年1月~2010年1月行胃癌手術(shù)切除標本,并經(jīng)病理確診為胃腺癌的179例患者進行隨訪,以有隨訪結(jié)果并標本資料完整的67例為研究對象。男47例,女20例,年齡34~86歲,平均56.8歲。按Lauren分類法分為腸型35例,彌漫型27例,混合型5例。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者28例,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者39例。臨床分期采用1997年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)制定的TNM分期標準,Ⅰ期10例,Ⅱ期32例,Ⅲ期17例,Ⅳ期8例。對照選用20例癌旁黏膜。標本經(jīng)10%中性福爾馬林液固定,石蠟包埋,常規(guī)4 μm厚切片。所有患者術(shù)前均未經(jīng)放療和化療。

    1.2 免疫組織化學方法

    免疫組織化學技術(shù)采用EliVisionTM二步法。EliVisionTM試劑盒和兔抗人單克隆抗體c-erbB-2 (SP3,HER-2/neu)均購自福州邁新生物技術(shù)公司,c-erbB-2為即用型。以已知陽性切片作為陽性對照,以PBS代替一抗作空白對照。

    1.3 陽性結(jié)果判定標準

    至今尚無統(tǒng)一的胃癌HER-2免疫組化陽性判定標準。本文參照大多數(shù)學者認可的Hofmann判定標準[3]。IHC陰性(0):整張切片不著色,或<10%的細胞膜著色;IHC陰性(+):>10%的細胞膜著色淺,或僅有部分膜著色;IHC可疑陽性(++):>10%的細胞膜輕-中度著色;IHC陽性(+++):>10%的細胞膜中-高度著色。

    1.4 統(tǒng)計學方法

    運用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件,采用χ2檢驗和Fisher′s精確概率法,生存分析采用Life-tables法和Logrank檢驗。隨訪68.2月,對隨訪結(jié)果采用COX比例風險模型進行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 HER-2/neu在胃癌中的表達

    HER-2/neu主要表達于細胞膜,部分細胞漿內(nèi)也有弱的著色,部分胃癌組織(高分化)HER-2/neu分布有極向,腺腔面細胞膜不著色,因此著色呈U型(圖1)。67例胃癌組織中,HER-2陽性表達率為22.4%(15/67)。癌旁黏膜組織(20例)均為陰性。

    2.2 HER-2/neu表達與臨床病理學參數(shù)間的關(guān)系

    HER-2/neu在腸型胃癌中陽性率為34.3%,彌漫型胃癌中陽性表達率為7.4%,混合型胃癌中陽性表達率為27.8%,腸型胃癌與彌漫型胃癌二者差異有顯著性意義(χ2= 6.299,P=0.012);腸型胃癌與混合型胃癌二者差異無顯著性意義(χ2=0.407,P=0.469);彌漫型胃癌與混合型胃癌二者差異無顯著性意義(χ2=0.787,P=0.410)。HER-2/neu陽性表達在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組高于陰性組,臨床分期 Ⅰ和 Ⅱ期組低于Ⅲ和 Ⅳ期組,均具有顯著性意義(P<0.05)。HER-2/neu表達與患者性別、年齡、分化程度均不相關(guān)(P>0.05),見表1。

    圖1 HER-2/neu在胃腺癌中的表達(EliVision法×100)主要為膜著色,呈U型
    Fig 1 Positive HER-2/neu expression in the gastric adenocarcinoma (original magnification: ×100,Mainly for the cell membrane,u-shaped staining)

    2.3 HER-2表達與生存時間的關(guān)系

    HER-2/neu陽性表達患者的中位生存期為30.0個月,顯著低于陰性患者50.0個月的中位生存期(P<0.05,見圖2)。隨訪截止時間2010年6月,隨訪率100%,全組患者的5年生存率為32.8%,HER-2/neu陽性者為13.3%,HER-2/neu陰性者為38.5%。

    圖2 生存曲線圖Fig 2 Relationship between the expression of HER-2/neu and survival time of patients

    表1 HER-2/neu蛋白表達與臨床病理學參數(shù)間的關(guān)系Tab 1 Relationship between the expression of HER-2/neu and clinicopathologic features of gastric cancer

    2.4 胃癌多因素生存分析

    對表1的各項臨床病理參數(shù)進行COX比例風險模型多因素分析,提示臨床分期和HER-2/neu影響預后,均與生存期呈負相關(guān)。

    3 討 論

    癌基因HER-2/neu又稱c-erB-2基因,定位于人染色體17q21,與表皮生長因子(EGFR)、HER-3、HER-4同屬于Ⅰ型受體酪氨酸激酶(RTK)超家族。HER-2/neu在正常情況下處于非激活狀態(tài),與其特異性配體結(jié)合后可調(diào)節(jié)細胞的分裂、分化和增殖。當HER-2/neu受到某些致癌因素的作用后,其結(jié)構(gòu)或表達失控而被激活,轉(zhuǎn)而具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性,可促使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。HER-2/neu在胃癌中過表達最早報道于1986年,之后國內(nèi)外有大量文獻關(guān)于胃癌HER-2/neu高表達的研究。文獻報道胃癌中HER-2/neu蛋白的表達率為8.2%~45%[4-6]。

    HER-2/neu在本實驗組67例胃癌中的表達率為22.4%,在文獻報道范圍內(nèi)。在胃癌旁正常組織中均未見HER-2/neu的表達,提示HER-2/neu表達是胃黏膜上皮細胞發(fā)生惡變的標志,可作為胃癌診斷和預后的參考標志。本組研究結(jié)果與Oya[7]等研究結(jié)果相一致。

    本研究結(jié)果顯示HER-2/neu蛋白的表達與患者性別、年齡、腫瘤分化程度無關(guān)(P>0.05),而與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Lauren分類有關(guān)(P<0.05)。臨床分期 Ⅲ期和 Ⅳ期胃癌的HER-2/neu陽性表達率高于Ⅰ期和Ⅱ期胃癌(P=0.011);伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌中HER-2/neu陽性表達率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05),表明HER-2/neu基因在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中被激活并參與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機制,加速了疾病的進展。國內(nèi)外研究結(jié)果亦有不同意見。有研究表明,HER-2/neu蛋白高表達與胃癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等無關(guān),但與患者的預后有關(guān)[8-10]。

    Lordick等[11]對1527例胃癌進行了研究,他們發(fā)現(xiàn)HER-2陽性表達率在腸型胃癌為34%,彌漫型胃癌和混合型胃癌為6%和20%,腸型明顯高于彌漫型和混合型。Tanner[12]等的研究也有相同結(jié)果。本組研究HER-2/neu在腸型胃癌中的表達率明顯高于浸潤性胃癌(P<0.05),提示HER-2/neu高表達可能與腸型胃癌特定細胞亞群的生長發(fā)育相關(guān)。

    有研究顯示,HER-2過表達往往提示腫瘤惡性度高,進展迅速,化療緩解期短,對標準放化療和內(nèi)分泌治療易產(chǎn)生耐藥,從而使患者的無病生存期和總生存期縮短[13]。作者通過對本實驗組67例胃癌患者隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn),HER-2/neu陽性患者的中位生存期為30.0個月,明顯低于陰性患者50.0個月的中位生存期。全組患者的5年生存率為32.8%,HER-2/neu陽性者為13.3%,HER-2/neu陰性者為38.5%。本研究結(jié)果與多數(shù)研究者的報道相一致[14]。

    本研究進一步利用多因素COX風險模型分析,提示臨床分期和HER-2/neu為胃癌的獨立預后因素。

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