局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

王永忠， 徐書(shū)楷， 胡安然

我們?cè)鴪?bào)道對(duì)34例直腸癌行術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療的療效分析[1]，提示該療法對(duì)直腸癌的腸周及腸系膜血管旁淋巴結(jié)中的癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺滅作用。在此基礎(chǔ)上，于2000年6月至2004年5月，我們對(duì)術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療在局部進(jìn)展期直腸癌中的應(yīng)用進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，并進(jìn)行了5年的術(shù)后隨訪，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入組條件 (1)經(jīng)纖維結(jié)腸鏡檢查后有病理學(xué)診斷證據(jù)的直腸癌患者。(2)術(shù)前B超和(或)CT等影像學(xué)評(píng)估屬局部進(jìn)展期但尚能行手術(shù)切除者。(3)無(wú)主要器官的功能障礙，肝、腎及心臟功能基本正常；周圍血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血清膽紅素≤1.5倍正常值的上限，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≤2倍正常值的上限，血肌酐≤1.5 mg/dl，估計(jì)能耐受手術(shù)和化療者。(4)能理解本研究的情況并已簽署知情同意書(shū)者。

1.1.2 入組對(duì)象 本組共入圍患者100例，年齡20～75歲，平均56.5歲，其中男56例，女44例，男∶女=1.27∶1。所有病例按1∶1(治療組∶對(duì)照組病例數(shù))設(shè)計(jì)，進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。兩組患者年齡、性別、體重、腫瘤大小、分化程度等均相似，所用的術(shù)后化療方案及其他抗腫瘤輔助用藥均基本相同，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 試驗(yàn)組 術(shù)前行腹股溝淋巴結(jié)灌注化療。于左或右腹股溝觸摸到淋巴結(jié)處局麻，切開(kāi)皮膚，不過(guò)多分離以免破壞淋巴管網(wǎng)，插入5號(hào)頭皮針，緩慢灌注化療藥物。所用藥物為：Vp-16(足葉乙甙)200 mg/m2；LV(亞葉酸鈣)200 mg/m2；5-Fu(5-氟尿嘧啶)600 mg/m2；DDP(順氯鉑銨)40 mg/m2。LV為水針劑，最先灌注，DDP為粉針劑，溶于水針劑5-Fu中灌注，Vp-16為油針劑，最后灌注。灌注的液體總量約80 mL?；熀筮m當(dāng)水化堿化尿液處理，嚴(yán)密觀測(cè)血象變化，對(duì)癥處理化療反應(yīng)?；熀?～10天行直腸癌根治術(shù)。

1.2.2 對(duì)照組 不做術(shù)前新輔助化療，直接行直腸癌根治術(shù)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

術(shù)后比較兩組患者癌腫侵及腸壁深度、腸周及腸系膜血管旁淋巴結(jié)受侵情況及臨床病理分期，并通過(guò)術(shù)后隨訪，了解患者的生存時(shí)間、腫瘤復(fù)發(fā)情況等，以評(píng)價(jià)術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療的療效。

1.4 安全性評(píng)價(jià)

自試驗(yàn)開(kāi)始至術(shù)后1個(gè)月，發(fā)生的任何不利醫(yī)療事件，無(wú)論與試驗(yàn)是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。試驗(yàn)期間如實(shí)記錄不良事件，包括不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施及轉(zhuǎn)歸。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，生存率分析用Log-rank時(shí)序檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)結(jié)果

兩組患者直腸癌根治術(shù)后標(biāo)本病理學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)表1。從表1中可以看出，癌腫在腸壁中的浸潤(rùn)深度兩組比較無(wú)明顯差別；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及由此造成的Dukes分期治療組低于對(duì)照組，但差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。似乎術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療對(duì)癌腫在腸壁中的浸潤(rùn)及淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移無(wú)明顯影響，但從淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度來(lái)看，治療組共檢查淋巴結(jié)640個(gè)，平均12.8個(gè)/例，其中陽(yáng)性者190個(gè)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度29.7%；對(duì)照組共檢查淋巴結(jié)628個(gè)，平均12.6個(gè)/例，其中陽(yáng)性者258個(gè)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度41.1%。兩組清掃的淋巴結(jié)個(gè)數(shù)相似，但治療組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度顯著低于對(duì)照組(χ2=18.01，P<0.01)。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)，在治療組的190個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)中，可見(jiàn)癌灶的局限性變性、壞死59個(gè)，占31.05%，而在對(duì)照組中未見(jiàn)有類似現(xiàn)象?？梢?jiàn)，術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療對(duì)直腸癌的腸周及腸系膜血管旁淋巴結(jié)中的癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺滅作用。

表1 兩組患者術(shù)后病理檢查結(jié)果對(duì)照

2.2 遠(yuǎn)期療效

術(shù)后隨訪5年，治療組中位生存期為71個(gè)月，對(duì)照組為62個(gè)月。治療組的術(shù)后遠(yuǎn)期生存率好于對(duì)照組，經(jīng)log-rank時(shí)序檢驗(yàn)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的術(shù)后復(fù)發(fā)率均較低，但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3 安全性

化療后7天，治療組患者的周圍血象及心肺肝腎等臟器功能均無(wú)明顯異常，不妨礙手術(shù)進(jìn)行，術(shù)后并發(fā)癥與對(duì)照組無(wú)明顯差別。

表2 兩組患者術(shù)后生存率與局部復(fù)發(fā)率的比較

3 討論

對(duì)于進(jìn)展期直腸癌，特別是局部晚期者，已有大量研究證實(shí)新輔助化療可不同程度地減輕腫瘤負(fù)荷及組織反應(yīng)性水腫，使腫瘤縮小，臨床分期降低，從而降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、提高生存率[2-5]。目前，術(shù)前新輔助治療已漸為業(yè)內(nèi)所認(rèn)同，但目前能查見(jiàn)的新輔助化療多集中于經(jīng)外周靜脈的全身性化療，這種化療有難以克服的缺點(diǎn)，如費(fèi)用高、副反應(yīng)多、所需時(shí)間較長(zhǎng)(往往需3～6個(gè)月)等，因而不易為多數(shù)特別是基層和低收入患者所接受。因此，需要有更理想的新輔助化療方法。

腹股溝淋巴結(jié)灌注化療應(yīng)用于晚期患者的治療在國(guó)內(nèi)外已有一些報(bào)道，并已證實(shí)，這種治療方法能夠緩解晚期直腸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫神經(jīng)叢引起的疼痛[6]。但將腹股溝淋巴結(jié)灌注化療作為直腸癌的新輔助治療手段，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)有相似的研究報(bào)告。本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示：在療效方面，術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療組的術(shù)后遠(yuǎn)期生存率好于未行術(shù)前化療組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在安全性方面，治療組患者化療后的周圍血象及心肺肝腎等臟器功能均未受明顯影響，不妨礙手術(shù)進(jìn)行，術(shù)后并發(fā)癥與對(duì)照組無(wú)明顯差別。同時(shí)，本治療方法的胃腸道反應(yīng)輕，患者能較好地耐受，費(fèi)用低，所需時(shí)間短(只需7～10天)。因此，術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療能較好地克服全身性化療的缺點(diǎn)，是一種較好的新輔助治療方法。本研究資料顯示兩組患者的術(shù)后3年復(fù)發(fā)率均較低，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是我們?cè)谑中g(shù)中較好地遵循了全直腸系膜切除術(shù)原則下的直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)的原因。該術(shù)式能較好地降低局部復(fù)發(fā)率[5,7]。

從解剖學(xué)角度看，腹股溝淋巴結(jié)可經(jīng)會(huì)陰部及髂血管旁淋巴結(jié)和淋巴管網(wǎng)與直腸周圍淋巴結(jié)相交通。自腹股溝淋巴結(jié)灌注化療藥物可經(jīng)上述途徑到達(dá)直腸周圍及直腸系膜血管旁淋巴結(jié)，局部藥物濃度較高，作用時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的殺滅作用，從而對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌產(chǎn)生較好的治療效果。本組病理學(xué)資料顯示，單純從癌腫在腸壁中的浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率來(lái)看，治療組與對(duì)照組無(wú)明顯差別(P>0.05)，似乎術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療對(duì)癌腫在腸壁中的浸潤(rùn)及淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移無(wú)明顯影響，但從淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度來(lái)看，治療組共檢查淋巴結(jié)640個(gè)，平均12.8個(gè)/例，其中陽(yáng)性者190個(gè)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度29.7%，對(duì)照組共檢查淋巴結(jié)628個(gè)，平均12.6個(gè)/例，其中陽(yáng)性者258個(gè)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度41.1%，兩組清掃的淋巴結(jié)個(gè)數(shù)相似，但治療組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度顯著低于對(duì)照組(χ2=18.01，P<0.01)。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)，在治療組的190個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)中，可見(jiàn)癌灶的局限性變性、壞死者59個(gè)，占31.05%，而在對(duì)照組中未見(jiàn)有類似現(xiàn)象。由此可見(jiàn)，術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療對(duì)直腸癌的腸周及腸系膜血管旁淋巴結(jié)中的癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺滅作用。因此，術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌在腸壁中的浸潤(rùn)深度可能無(wú)明顯作用，但對(duì)腸周淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移癌有較強(qiáng)的殺滅作用，從而降低腫瘤分期，改善預(yù)后。

[1] 王永忠,謝召平,徐書(shū)楷,等.直腸癌術(shù)前腹股溝淋巴結(jié)灌注化療34例分析[J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2002,4(3):324-325.

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