人參養(yǎng)榮湯改善化療患者疲乏的隨機(jī)對(duì)照研究

孫 紅,李占東,王 薇,張 燕,李 燕,李萍萍

(1.北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫(yī)結(jié)合科惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100142;2.北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室,北京 100142)

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue CRF)是癌癥患者最常見(jiàn)的癥狀之一,其總發(fā)生率約為 60%～90%[1～4],與癌癥本身及癌癥的治療相關(guān)。在接受放化療的患者中,疲乏的發(fā)生率為 70% ～100%[5、6],影響了患者的生活質(zhì)量[7、8],有些甚至因疲乏而中斷治療。我科在前期工作基礎(chǔ)上,采用中醫(yī)古方人參養(yǎng)榮湯進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究,觀察化療后出現(xiàn)疲乏且為氣血兩虛證患者的疲乏改善情況,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

2008年 4月至 2009年 6月在北京腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院接受化療的有明確病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的晚期非小細(xì)胞肺癌、大腸癌患者。在第 1周期化療第 10天,由患者自行填寫(xiě)簡(jiǎn)明疲乏量表(BFI)及生活質(zhì)量量表(QLQ-C30)進(jìn)行篩查,并評(píng)價(jià) ECOG體力分級(jí)、測(cè)體重、檢測(cè)血常規(guī)及肝腎功能情況作為基線(xiàn)指標(biāo)。根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)選擇及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇病例。

入組標(biāo)準(zhǔn):(1)有明確的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的Ⅲb/Ⅳ期 NSCLC病人,不愿或不能手術(shù)的Ⅲa期病人;(2)年齡 18歲 ～80歲;(3)KPS評(píng)分≥70分,預(yù)計(jì)生存期大于 6個(gè)月;(4)心肺肝腎功能基本正常;(5)血常規(guī)基本正常,血色素≥10g;(6)神經(jīng)內(nèi)分泌功能基本正常;(7)營(yíng)養(yǎng)狀況正常 BMI≥18.5分;(8)有癌性疼痛,但用藥后控制理想,VAS評(píng)分<3分;(9)疲乏評(píng)分≥4分;(10)中醫(yī)辨證為氣血不足。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者;(2)精神病患者;(3)抑郁癥患者;(4)有嚴(yán)重感染患者;(5)主要器官功能衰竭;(6)神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常;(7)營(yíng)養(yǎng)狀況不良 BMI≤18.5分;(8)有癌性疼痛且控制不理想,VAS評(píng)分 >3分;(9)血色素 <10g;(10)失眠癥患者。入選病例用 SAS軟件產(chǎn)生的尾隨機(jī)數(shù)表進(jìn)行隨機(jī)分組,將患者隨機(jī)分為中藥 +化療組及單純化療組。

1.2 研究處方

人參養(yǎng)榮湯《太平惠民和劑局方》處方組成:黃芪 20g,當(dāng)歸 10g,肉桂 3g,炙甘草 6g,陳皮 6g,白術(shù)10g,黨參 20g,白芍藥 10g,生地 10g,五味子 6g,茯苓 6g,遠(yuǎn)志 6g。中藥配方顆粒由江陰天江藥業(yè)有限公司提供。

1.3 治療方法

2組患者繼續(xù)進(jìn)行 2周期相同方案化療,并分別于第 2、3周期化療第 10天由患者再次自行填寫(xiě)B(tài)FI量表及 QLQ-C30生活質(zhì)量量表,并再次評(píng)價(jià)ECOG體力分級(jí)、測(cè)體重、檢測(cè)血常規(guī)及肝腎功能情況。

治療方案:(1)中藥 +化療組:

中藥用法:從第 2周期化療第 1天開(kāi)始給予人參養(yǎng)榮湯中藥配方顆粒加溫水 100m l,溶解后口服,每日 2次,14d～21d為 1個(gè)周期,連用 2個(gè)周期。

化療方案:肺癌方案:含鉑的兩藥聯(lián)合方案,21d為 1個(gè)周期,連用 2個(gè)周期。

大腸癌方案:FOLFOX或 FOLFIRI方案,14d為1個(gè)周期,連用 2個(gè)周期。

(2)化療組:化療方案同前,但不服用中藥。

1.4 疲乏量表

采用美國(guó) MD.Anderson提供的簡(jiǎn)明疲勞量表(Brief Fatigue Inventory BFI)。BFI量表是 0～10分?jǐn)?shù)字評(píng)分量表,包括 9個(gè)問(wèn)題,前 3個(gè)問(wèn)題是詢(xún)問(wèn)患者目前的疲乏狀況,分 10個(gè)評(píng)價(jià)等級(jí)(0～10,0表示一點(diǎn)也不疲勞,10表示極度疲勞),后 6個(gè)問(wèn)題是詢(xún)問(wèn)患者在過(guò)去 24h內(nèi),疲乏癥狀對(duì)生活不同方面的影響,分為 10個(gè)等級(jí)(0～10,0為一點(diǎn)也不影響,10表示影響極大)[9]。

1.5 生活質(zhì)量量表

采用歐洲癌癥研究與治療組織生存質(zhì)量測(cè)定特異量表QLQ-C30。QLQ-C30量表是被最頻繁使用的評(píng)測(cè)患者生活質(zhì)量的患者自評(píng)量表之一。問(wèn)卷為自我報(bào)告形式,共 30個(gè)項(xiàng)目,包括 5個(gè)功能量表,即軀體功能(PF)、角色功能(RF)、認(rèn)知功能(CF)、情緒功能(EF)、社會(huì)功能(SF);3個(gè)癥狀量表,即疲乏(FA)、疼痛(PA)、惡心、嘔吐(NV);6個(gè)單項(xiàng)測(cè)量項(xiàng)目,即呼吸困難(DY)、失眠(SL)、食欲喪失(AL)、便秘(CO)、腹瀉(DI)、經(jīng)濟(jì)困難(FD)和 1個(gè)整體生活質(zhì)量量表(GQL)[10]。

1.6 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

先采用自身前后對(duì)照,BFI量表中第 2、3周期的評(píng)分與第 1周期比較,分?jǐn)?shù)升高為加重,分?jǐn)?shù)相同為穩(wěn)定,分?jǐn)?shù)降低為有效。采用 SPSS專(zhuān)用軟件程序計(jì)算 QLQ-C30各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)分,第 2、3周期的標(biāo)準(zhǔn)分較第 1周期改善 20分以上則定為顯效,10分 ～20分之間為有效,0～9分之間為無(wú)變化,較治療前惡化 10分以上則評(píng)定為加重[10]。再采用組間對(duì)照方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)由北京腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室用 SPSS13.0軟件采用秩和檢驗(yàn)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

2008年 4月至 2009年 6月在我科住院接受化療的晚期肺癌和大腸癌患者,接受篩查患者 76例,有疲乏患者 70例(92.1%),無(wú)疲乏患者 6例(7.9%);疲乏患者中,中重度疲乏患者(評(píng)分≥4分)51例(72.9%),輕度疲乏患者(評(píng)分≤3分)19例(27.1%)。51例中重度疲乏患者中,符合入組標(biāo)準(zhǔn)者 43例(84.3%),實(shí)際入組患者 35例,隨機(jī)分為治療組 18例,對(duì)照組 17例,未完成 5例(其中因第 3周期更換化療方案出組者 4例,未進(jìn)行第 3周期化療 1例)。完成研究 30例,治療組 15例,對(duì)照組 15例。2組患者性別、年齡、分期及 ECOG狀況均無(wú)顯著差異。

2.2 患者疲乏癥狀改善情況

表1～4顯示,治療 2周期后,應(yīng)用 BFI量表觀察患者的現(xiàn)在疲勞程度、過(guò)去 24h一般疲勞程度、過(guò)去 24h內(nèi)最疲勞程度以及應(yīng)用 QLQ-C30量表觀察的過(guò)去 1周中疲勞程度,治療組患者癥狀均明顯改善,較對(duì)照組有顯著性差異。

表1 現(xiàn)在疲勞程度改善情況(例)

表2 過(guò)去 24h一般疲勞程度改善情況(例)

表3 過(guò)去 24h內(nèi)最疲勞程度改善情況(例)

表4 過(guò)去 1周中疲勞程度改善情況

2.3 患者疲乏相關(guān)癥狀改善情況

表5、6顯示,治療 2周期后,應(yīng)用 BFI量表觀察到疲乏對(duì)于患者一般活動(dòng)情況、行走能力的影響較對(duì)照組明顯改善,但對(duì)于患者情緒、正常工作與他人關(guān)系及享受生活的情況較對(duì)照組比較無(wú)明顯改善。

表5 疲乏對(duì)一般活動(dòng)的影響(例)

表6 疲乏對(duì)行走能力的影響(例)

2.4 患者生活質(zhì)量改善情況(QLQ-C30量表)表4、7顯示,采用 QLQ-C30量表觀察患者生活質(zhì)量改善情況。治療 2周期后,治療組疲乏癥狀較對(duì)照組明顯改善,統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異。治療組睡眠癥狀也有較明顯改善,但統(tǒng)計(jì)學(xué)處理未見(jiàn)顯著差異,其余功能及癥狀量表均較對(duì)照組無(wú)明顯改善。

表7 睡眠癥狀改善情況

2.5 參與試驗(yàn)者在治療前后均評(píng)價(jià) ECOG評(píng)分,檢測(cè)體重、血常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo),并詳細(xì)記錄不良反應(yīng),結(jié)果未見(jiàn)顯著性差異,也未見(jiàn)任何不良反應(yīng)發(fā)生

3 討論

疲乏是患者的一種主觀感受。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(The National Comprehensive Cencer Network,NCCN)定義癌因性疲乏(Cancer Related Fatigue,CRF)為:持續(xù)性的疲倦、無(wú)力的主觀感覺(jué),與癌癥本身或癌癥治療相關(guān),并影響機(jī)體的正常功能。與健康人的疲乏相比,癌因性疲乏癥狀更嚴(yán)重,患者更痛苦[11],而且休息及睡眠也不會(huì)使癥狀緩解[12]。

盡管疲乏普遍存在,但其確切的病理生理機(jī)制尚不清楚?？赡艿臋C(jī)理包括:異常肌肉代謝物的積聚,神經(jīng)肌肉功能的變化,ATP合成異常,以及迷走神經(jīng)的傳入活化等原因。疲乏癥狀經(jīng)常與許多癥狀同時(shí)存在,如難以控制的疼痛、情緒抑郁、貧血、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良、失眠、活動(dòng)減少、心肝肺腎等主要臟器功能不全等,對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)針對(duì)病因進(jìn)行治療。對(duì)于不存在上述因素單純疲乏的患者,目前多采用對(duì)于患者及家庭的教育和咨詢(xún)、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、心理干預(yù)等方式進(jìn)行治療。對(duì)于疲乏的藥物治療方面,目前國(guó)內(nèi)外也已進(jìn)行了一些臨床研究。臨床研究顯示,抗抑郁藥 paroxetine可減輕抑郁癥狀,但不能緩解化療患者的疲乏癥狀。另一類(lèi)中樞興奮劑如哌甲酯(methylphenidate)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)及匹莫林(Pemoline)的臨床研究顯示,均不能有效緩解疲乏,Pemoline還可引起嚴(yán)重的肝損害。

通過(guò)臨床觀察我們發(fā)現(xiàn),疲乏患者特別是中重度疲乏患者常表現(xiàn)為持續(xù)的疲倦、四肢乏力、面色萎黃等癥,按照中醫(yī)理論,脾主肌肉四肢,辨證多屬于脾氣不足、脾失健運(yùn)、氣血生化不足之癥。本研究中我們也發(fā)現(xiàn),51例中重度疲乏患者中,氣血不足者43例,占 83.4%。章璐等也同樣觀察到,疲乏的主要病機(jī)為氣血陰陽(yáng)不足,而氣血不足是其主要證型之一。故我們采用健脾益氣養(yǎng)血的人參養(yǎng)榮湯,針對(duì)化療中出現(xiàn)疲乏且中醫(yī)辨證為氣血不足的患者,進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照研究。初步的結(jié)果顯示,人參養(yǎng)榮湯可在一定程度上改善化療患者的疲乏癥狀,并可相應(yīng)改善患者的一般活動(dòng)及行走能力,但對(duì)于患者情緒、正常工作、與他人關(guān)系及享受生活的情況較對(duì)照組相比無(wú)顯著改善,考慮是因?yàn)榛颊呷允窃诨熎陂g,化療對(duì)于患者的生活仍會(huì)有較大影響。

由于疲乏癥狀為患者主觀感受,故我們選用臨床常用的由患者自行填寫(xiě)的 BFI疲乏量表和 QLQC30生活質(zhì)量量表作為觀察工具。因考慮在化療不同時(shí)期,患者癥狀表現(xiàn)程度不同,且 Irvine等研究發(fā)現(xiàn),在化療后第 10～14天化療組患者疲乏癥狀較對(duì)照組更重。結(jié)合本研究化療方案,我們固定在每個(gè)化療周期的第 10天由患者填寫(xiě)量表,并使用前后相同的化療方案。試驗(yàn)結(jié)果顯示,此方法較好地反映了患者化療中的疲乏癥狀及生活質(zhì)量情況,且具有可比性。

本項(xiàng)研究初步證實(shí),人參養(yǎng)榮湯可改善化療患者近期疲乏癥狀,但因時(shí)間短,僅入組患者 30例,臨床證據(jù)尚不充分,血常規(guī)、體重等客觀指標(biāo)也未見(jiàn)顯著性差異,因而在目前基礎(chǔ)上,我們準(zhǔn)備進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn),入組更多病例,以期得到更為充分、客觀的臨床數(shù)據(jù)。

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