沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細胞癌的近期療效觀察

徐金發(fā),潘 明,陳 倩,鮑 瑜,華高艷,童 舟

(池州市人民醫(yī)院腫瘤科,安徽 池州 247000）

沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細胞癌的近期療效觀察

徐金發(fā),潘 明,陳 倩,鮑 瑜,華高艷,童 舟

(池州市人民醫(yī)院腫瘤科,安徽 池州 247000）

目的觀察沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細胞癌的近期療效。方法26例晚期肝內(nèi)膽管細胞癌采用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療:沙利度胺 100～200mg口服,每晚 1次,吉西他濱 850～1 000mg/m2,靜脈滴注 30 m in,d1,8;奧沙利鉑 130mg/m2,靜脈滴注 2h,d1,21 d為 1個周期。結果全組 26例中,CR 0例,PR 9例,SD 7例,PD 10例,總有效率 34.6%。結論沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細胞癌具有較好的近期療效。

肝內(nèi)膽管細胞癌;沙利度胺;吉西他濱;奧沙利鉑;化療

肝內(nèi)膽管細胞癌是原發(fā)性肝癌的一種組織學類型,是僅次于肝細胞癌的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤,腫瘤起源于肝內(nèi)小膽管或末梢膽管上皮。肝內(nèi)膽管細胞癌患者確診時大多數(shù)已屬無法手術的晚期,其預后差,中位生存期短。近年來吉西他濱聯(lián)合鉑類方案廣泛應用于膽管細胞癌的治療,沙利度胺作為一種血管生成抑制劑,其多種抗腫瘤機制正逐漸受到關注。作者采用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細胞癌 26例,取得一定的近期療效,現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 選擇 2005年 3月至 2010年 1月我院收治的晚期肝內(nèi)膽管細胞癌 26例,男性 15例,女性

11例;年齡 43～62歲,中位年齡 53歲。23例經(jīng)病理組織學證實,且有肝炎病史,其中中分化腺癌 18例,低分化腺癌 5例;另 3例結合 CT影像學和血清 CA199

檢查、臨床診斷為失去手術機會的晚期肝內(nèi)膽管細胞癌,且無肝炎病史。所有患者均有可測量的病灶,均有腹腔和(或）腹膜后淋巴結轉移,其中淋巴結同時伴肝內(nèi)轉移 8例,淋巴結同時伴肺轉移 2例;KPS評分 ＞70分;預期生存期 ＞3個月;心、腎、肺及骨髓功能正常,部分患者肝功能有輕度損害;12例曾行 TACE治療,術中曾應用奧沙利鉑、順鉑、羥基喜樹堿、阿霉素、氟脲嘧啶;5例曾行羥基喜樹堿、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶方案或 FOLFOX方案化療。

1.2 治療方法 沙利度胺 100 mg/次,每晚 1次,如無明顯毒副反應,應逐步加量(每周增加 1次,每次增加 50mg）,最大劑量 200mg?；煼桨?吉西他濱 850～1 000 mg/m2,靜脈滴注 30 min,d1,8;奧沙利鉑 130 mg/m2,靜脈滴注 2 h,d1;21 d為 1個周期,化療前常規(guī)應用格拉司瓊預防嘔吐,化療后 1周復查血象,白細胞 ＜3.0×109L-1時應用 G-CSF支持治療,血小板＜50×109L-1時應用白介素 -11支持治療。全組病例均接受 2個或 2個以上周期化療。每完成 2周期后復查,并根據(jù)標準評價療效和毒副反應。全組 26例共完成 98周期,平均每例 3.77周期。

1.3 療效及毒副反應評價 療效評定標準按照 2000年 RECIST標準[1],完全緩解(CR）:病灶完全消失,至少維持 4周;部分緩解(PR）:腫瘤縮小 30%以上,至少維持 4周;無變化(NC）:腫瘤縮小不及 30%或增大未超過 20%;進展(PD）:病變增大 20%以上或出現(xiàn)新病變。以 CR+PR計算總有效率,以 CR+PR+SD計算疾病控制率。毒副反應評價參照 WHO抗癌藥急性與亞急性毒副反應分度標準[1]。

2 結果

2.1 隨訪情況 截止至 2010年 9月,所有病例均獲隨訪,隨訪率 100%。中位疾病進展時間 7.6個月。26例中,因沙利度胺的疲倦、嗜睡毒副反應,3例 100 mg/次,每晚 1次;4例 150mg/次,每晚 1次;其余均為200mg/次,每晚 1次。無一例因化療毒副反應而終止化療或減少化療藥物劑量。

2.2 近期療效 26例中,CR 0例,PR 9例,SD 7例,PD 10例,總有效率 34.6%,疾病控制率 61.5%。所有臨床獲益的患者治療前的疼痛等不適癥狀均有所緩解。

2.3 毒副反應 主要為骨髓抑制、胃腸道反應、神經(jīng)毒性、疲倦嗜睡。血液學毒性以白細胞減少和血小板減少為主,其中Ⅲ度以上白細胞減少和血小板減少發(fā)生率分別為 7.7%和 19.2%,應用 G-CSF、白介素-11支持治療后均緩解。胃腸道反應以惡心嘔吐為主,且均為Ⅰ～Ⅱ度,加用胃復安止吐后能緩解。神經(jīng)毒性均為Ⅰ度周圍神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為肢體發(fā)麻,化療后逐漸能自行緩解。7例口服沙利度胺后出現(xiàn)疲倦嗜睡,經(jīng)減量后癥狀減輕。全組無化療相關性死亡發(fā)生。見表1。

表 1 沙利度胺聯(lián)合GEMOX方案治療晚期肝內(nèi)膽管細胞癌的毒副反應(例,%）

3 討論

在我國原發(fā)性肝癌中,肝細胞癌占 90%以上,膽管細胞癌占 5%左右,膽管細胞癌很少伴肝硬化,多不伴有病毒性肝炎背景,AFP多不升高,門脈瘤栓少見,易發(fā)生淋巴結轉移。初發(fā)癥狀無特異性,就診時多為晚期。腹痛、體質(zhì)量下降、乏力是入院最常見的主訴,腹部包塊、黃疸的發(fā)生通常較晚。肝膽管細胞癌沒有很明確的腫瘤標志物,但血清 CA199可診斷由原發(fā)性硬化性膽管炎演變的膽管癌,當 CA199＞100 u/mL時,診斷敏感性為 89%,特異性為 86%[2]。有時晚期肝癌患者常因肝功能、出凝血時間異常而不能行經(jīng)皮肝穿病理學檢查,故臨床上相當一部分晚期肝內(nèi)膽管細胞癌的診斷依賴影像學檢查和結合血清腫瘤標志物。對于有上腹隱痛不適的中年以上患者,應重視肝臟的影像學檢查,如發(fā)現(xiàn)肝實性占位病變,結合影像學特征,尤其是無肝炎史、CA199值增高者,應考慮到肝膽管細胞癌的可能。本病惡性度較大,預后不佳,少有長期生存者,平均生存期僅 4～6個月[3]。

沙利度胺又名反應停,是一種谷氨酸衍生物,20世紀 50年代德國研制成功。因其具有止吐、鎮(zhèn)靜作用,曾廣泛應用于早孕反應。但之后 10年,因該藥可導致短肢畸形及死產(chǎn)而被禁用。隨著科學的不斷進步,人們發(fā)現(xiàn)沙利度胺對惡性腫瘤有一定的治療作用,由此引起了廣泛的關注。沙利度胺的抗腫瘤機制:抗血管生成作用;調(diào)節(jié)細胞因子的表達;調(diào)節(jié)細胞表面黏附分子的表達;調(diào)節(jié) T淋巴細胞的作用[4]。由于沙利度胺無骨髓抑制作用,故可與化療藥物聯(lián)合應用以提高療效。沙利度胺治療腫瘤成功的是應用于多發(fā)性骨髓瘤,美國 NCCN指南已將含沙利度胺聯(lián)合化療方案作為多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療方案。而在其他多種實體瘤如卵巢癌等的臨床試驗中,沙利度胺單藥或聯(lián)合化療都顯示了一定的抗腫瘤作用[5]。張冠中等[6]報道,對實體瘤沙利度胺聯(lián)合化療不僅可提高療效,還可顯著改善患者的生活質(zhì)量和增加化療的耐受性。對于消化道腫瘤,沙利度胺聯(lián)合化療可提高療效,并不增加化療反應[7-9]。單藥沙利度胺治療晚期肝癌的研究多為Ⅱ期臨床試驗,孫萍等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺對人肝癌細胞株體內(nèi)、外增殖均有抑制作用。Hsu等[12]報道低劑量沙利度胺治療 68例未經(jīng)切除和未經(jīng)栓塞的肝癌患者,總緩解率 61.3%,中位生存時間為 18.7周,1年生存率為 27.16%。Chiou等[13]分析了能在沙利度胺治療中獲益的肝癌患者的特征,認為沙利度胺治療早期小肝癌可能更有效,推薦低劑量200mg/d長期口服治療。

全身化療對原發(fā)性肝癌有無意義一直存在爭議,對于晚期原發(fā)性肝癌,系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療,仍不失為一種可以選擇的治療方法[14]。作為姑息治療的手段,全身化療對延長肝內(nèi)膽管細胞癌患者的生存時間有限,目前沒有標準的化療方案。采用氟脲嘧啶單藥或以氟脲嘧啶為基礎的聯(lián)合方案,而化療的反應率僅為 20%左右[3]。Ⅱ期臨床研究顯示,吉西他濱對膽管細胞癌有較高的療效。近些年來,吉西他濱單藥或與鉑類或與氟脲嘧啶類組成的聯(lián)合化療方案成為新的研究熱點[15]。吉西他濱是近年研制的嘧啶類似物,為核糖核苷還原酶抑制劑,作用于 S期,可阻止 G1期向 S期轉化。奧沙利鉑作為第 3代鉑類藥物與 DDP無交叉耐藥,而且結合牢固,有更強的細胞毒作用。吉西他濱和奧沙利鉑有協(xié)同作用,兩者組成的 GEMOX方案在胰腺癌、非小細胞肺癌及卵巢癌已有很多的臨床研究,但是對于肝膽管細胞癌的治療國內(nèi)外報道較少。古偉光等[16]應用吉西他濱聯(lián)合草酸鉑治療 30例晚期膽管癌患者取得 20%的有效率,疾病控制率56.7%。Jang等[17]報道的一項吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療不能手術的膽道腫瘤Ⅱ期研究,53例可評價患者(60%為膽管癌）有效率 18.9%,疾病控制率69.8%。

沙利度胺聯(lián)合化療治療肝癌的報道不多,多為沙利度胺聯(lián)合介入栓塞化療治療肝癌。郝明志等[18]隨機對照研究認為沙利度胺聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌不僅可以延長疾病進展時間,而且可以延長患者中位生存期。全組總有效率 34.6%,疾病控制率 61.5%,所有臨床獲益的患者治療前的疼痛等不適癥狀均有所緩解,中位疾病進展時間 7.6個月。主要毒副反應為骨髓抑制、胃腸道反應、神經(jīng)毒性、疲倦嗜睡。血液學毒性以白細胞減少和血小板減少為主,其中Ⅲ度以上白細胞減少和血小板減少發(fā)生率分別為 7.7%和 19.2%,應用 G-CSF、白介素 -11支持治療后均緩解。胃腸道反應多為惡心嘔吐,均為Ⅰ ～Ⅱ度,加用胃復安止吐后能緩解。而神經(jīng)毒性均為Ⅰ度周圍神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為肢體發(fā)麻,化療后逐漸能自行緩解。7例口服沙利度胺后出現(xiàn)疲倦嗜睡,經(jīng)減量后減輕。全組無化療相關性死亡。

綜上所述,采用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細胞癌具有較好近期療效,是可行方案,值得臨床推廣應用。

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The Observation of Therapy of Thalidomide Combined with Gemcitabine and Oxaliplatin in the Treatment of Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma

Xu Jin fa,Pan Ming,Chen Qian,Bao Yu,Hua Gaoyan,Tong Zhou
(Departmentof Oncology,Chizhou People's Hospital,Chizhou 247000,China）

ObjectiveTo evaluate the effectof thalidomide combined with gemcitabine and oxaliplatin in the treatmentof advanced intrahepatic cholangiocarcinoma.MethodsTwenty six patientswith advanced intrahepatic cholangiocarcinoma were enrolled.Treatment regimen:thalidomide 100-200mg every day;gemcitabine 850-1 000mg/m2,d1,8;oxalip latin 130mg/m2,d1;21 days was one cycle,every patient was treated for two cycles at least.ResultsOf 26patients,CRwas observed in 0 case,PR in 9 cases,SD in 7 cases,PD in 10 cases,the response rate was 34.6%.ConclusionThalidomide combined with gem citabine and oxalip latin regimen in the treatmentof advanced intrahepatic cholangiocarcinoma was efficient.

intrahepatic cholangiocarcinoma;thalidom ide;gemcitabine;oxaliplatin;chemotherapy

R 735.8;R 730.58

A

1673-5412(2010）05-0386-03

徐金發(fā)(1975-）,男,主治醫(yī)師,主要從事腫瘤內(nèi)科治療工作。E-mail:jinfaxu@163.com

2010-09-01）