A 型肉毒毒素在美容整形外科應(yīng)用中的并發(fā)癥及其防治

1979年開始美國食品藥品管理局核準(zhǔn)A 型肉毒毒素用于治療12歲以上的肌肉張力性疾病，如斜視、眼肌痙攣、半側(cè)面肌痙攣等肌張力障礙性疾病。1986年加拿大的Carruthers在治療眼瞼痙攣時(shí)無意發(fā)現(xiàn)眼周皺紋的消失，隨后開展了A 型肉毒毒素對皮膚除皺的研究，首先將A 型肉毒毒素與美容治療聯(lián)系起來，1992年率先正式發(fā)表A 型肉毒毒素治療眉間皺紋獲得成功[1]。2002年，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn) A 型肉毒毒素可用于治療眉間皺紋，其后隨著研究的深入，A型肉毒毒素被廣泛應(yīng)用于眼科、神經(jīng)科、骨科和美容整形外科。十幾年來，A 型肉毒毒素在美容整形外科領(lǐng)域更是得到了廣泛的運(yùn)用，并被認(rèn)為是安全有效的，但由于操作醫(yī)生的不熟練和應(yīng)用濃度不恰當(dāng)，出現(xiàn)越來越多的嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。2009年1月，加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站發(fā)布信息，修訂后的肉毒桿菌素(BOTOX和BOTOX Cosmetic)藥品專論增加了局部注射的遠(yuǎn)隔部位可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，相關(guān)癥狀包括肌肉無力、吞咽困難、吸入性肺炎、言語障礙和呼吸抑制，并能致命等[3]。2009年4月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)也鑒于肉毒桿菌素(botulinum toxin)產(chǎn)品的嚴(yán)重不良事件報(bào)道，要求對所有此類藥品的說明書進(jìn)行修訂，增添黑框警告，并制定風(fēng)險(xiǎn)評估和減緩策略(REMS)[4]。近年來A 型肉毒毒素在美容整形外科領(lǐng)域的應(yīng)用過程出現(xiàn)的并發(fā)癥和防治問題也日益引起大家的關(guān)注，本文對此做一綜述。

1注射局部并發(fā)癥

主要是注射部位疼痛、瘀斑、紅斑、皮疹、水腫、短期感覺減退、血腫、注射后的短期頭疼和罕見偏頭疼期延長[5-8]。但亞洲人眼瞼水腫出現(xiàn)較多，一般數(shù)天到2周可以消退[6]。這些并發(fā)癥可以通過下列措施減少[5，7-9]:①提高注射技巧，如緩慢的注射;②加局麻藥物，可以明顯減輕注射時(shí)的疼痛，但合用局麻藥不影響A型肉毒毒素的療效;③治療前后冷敷;④術(shù)前2周避免服用擴(kuò)血管藥物或抗凝藥物等。下列局部并發(fā)癥還應(yīng)注意:

1.1 局部感染或膿腫形成:A型肉毒毒素注射出現(xiàn)皮膚感染情況很少，但消毒措施不嚴(yán)、不嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，也會(huì)出現(xiàn)皮膚感染，甚至形成膿腫[10]。

1.2長期瘀斑和浮腫: Ferreira 等[2]報(bào)道的 1 例 35 歲女性患者，注射肉毒毒素治療額紋，3 天后左眼周圍出現(xiàn)浮腫和瘀斑，上瞼下垂。上瞼下垂持續(xù)了15天，浮腫持續(xù)3個(gè)月。認(rèn)為長期瘀斑可能是由于注射區(qū)的瘢痕影響了淋巴管的排泄而造成。

2區(qū)域不良反應(yīng)

A型肉毒毒素注射后通過注射點(diǎn)擴(kuò)散的直徑達(dá)到3cm[7]。因此區(qū)域不良反應(yīng)主要是A型肉毒毒素注射后向我們不期望的鄰近肌肉彌漫而引起的，和操作技術(shù)有關(guān)。這些并發(fā)癥多是暫時(shí)的，可以通過對醫(yī)師的適當(dāng)培訓(xùn)而減少，這些培訓(xùn)包括熟悉目標(biāo)肌肉的解剖、選擇最佳的藥物濃度、準(zhǔn)確的注射技術(shù)和注射壓力等。在選擇藥物的濃度時(shí)，注意當(dāng)劑量和濃度達(dá)到一定程度，即每0.1ml中大于5U，麻痹效果并不增加，反而因較多的鄰近肌肉受累，引起副作用[11]。

2.1 眉間皺紋治療的并發(fā)癥:以上瞼下垂最多見，發(fā)生在治療后2～10天，持續(xù)3～8周[5，7]。防治的措施包括:①準(zhǔn)確的注射點(diǎn)位(用拇指、食指固定降眉肌后注射)、注射時(shí)的壓力準(zhǔn)確控制及較小的注射量，有助于減少藥物的擴(kuò)散[5，7];②避免強(qiáng)力或向眉下方按摩，這樣也可能導(dǎo)致上瞼下垂的發(fā)生[12];③出現(xiàn)并發(fā)癥后可采用含α-腎上腺素的托吡卡胺滴眼液治療而獲得一些改善，它可以刺激Müller肌收縮而提升上瞼[13]。

2.2 額部皺紋治療的并發(fā)癥:主要為上瞼下垂、眉下垂、眉歪斜、眉外側(cè)上翹、面具樣外觀，發(fā)生率在1%～5% [2，5，7]。在防治上強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主:①治療額紋時(shí)至少在眉毛上2cm進(jìn)行注射，能有效防止上瞼下垂和眉下垂。對于原有眉下垂的患者，額部避免注射;②在眉上4cm治療上方的額紋，能有效防范全額肌麻痹造成的面部不生動(dòng)或面具樣外觀;③眉毛外側(cè)上翹的是由于額中部肌肉麻痹而外側(cè)額肌過度活躍造成的，治療可在眉外側(cè)1/3補(bǔ)充注射藥物糾正[2，5，7]。嚴(yán)重的頭痛也應(yīng)引起我們重視，F(xiàn)erreira 等[2]的報(bào)道中，提及有些患者在接受A 型肉毒毒素除皺術(shù)后3～5天出現(xiàn)嚴(yán)重的頭痛，在這期間需要強(qiáng)效鎮(zhèn)痛片控制。他還報(bào)道了一位32歲的婦女接受50U肉毒毒素治療上面部皺紋48h后，出現(xiàn)眼輪匝肌和皺眉肌的痙攣，痙攣常持續(xù)5～20s并伴有疼痛，4周后這個(gè)癥狀才沒有那么明顯。注射型肉毒毒素造成頭痛的原因不明，有可能是精神緊張引起的。

2.3眼周皺紋治療的并發(fā)癥:在注射A 型肉毒毒素治療眼周皺紋時(shí)，直接或間接造成的并發(fā)癥，常見的有[5-8，14]:①干眼癥、角膜炎或角膜潰瘍;②復(fù)視、斜視;③下眼瞼外翻，瞼袋加重或脂肪疝;④上眼瞼下垂、上瞼錯(cuò)位、眼裂不對稱等。防治:①使用高濃度(少量)的肉毒毒素并且緩慢注射以預(yù)防其可能擴(kuò)散到未期望的部位;②定點(diǎn)準(zhǔn)確、對稱; ③輕到中度的瞼下垂可以使用表面抗組胺藥或抗充血藥(滴眼)進(jìn)行有效治療直到瞼下垂解決。雖然這些并發(fā)癥有自限性，但在一至數(shù)周，甚至更長時(shí)間的恢復(fù)過程中，仍然會(huì)給患者的生活、學(xué)習(xí)、工作帶來很大的障礙，對于引起的雙側(cè)復(fù)視應(yīng)高度重視。輕時(shí)表現(xiàn)為近物水平方向復(fù)視，癥狀嚴(yán)重表現(xiàn)為明顯行走時(shí)因復(fù)視頭暈，不能通過側(cè)視正確判斷側(cè)身物體距離，恢復(fù)期長。可能是由于注射部位過于接近眶緣，進(jìn)針過深，使肉毒毒素浸潤擴(kuò)散至外直肌，而造成上述癥狀。治療措施包括囑患者平日交替遮蓋單眼，解除復(fù)視造成的頭暈;1個(gè)月后自行眼球外展功能鍛煉，3個(gè)月后復(fù)視逐漸緩解，7個(gè)月后視物基本正常[15]。

2.4鼻根部皺紋治療的并發(fā)癥:加重鼻根粗大。有學(xué)者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)提出鼻根較粗大患者，眉間紋注射時(shí)要謹(jǐn)慎，因?yàn)榘櫭技〖敖得技∷沙诤?，可?dǎo)致鼻根粗大，影響美觀[16]。

2.5口周部皺紋治療的并發(fā)癥:主要表現(xiàn)為唇外翻、上唇下垂、口周麻木等。其防治主要有:①用A型肉毒毒素改善口周皺紋時(shí)，應(yīng)表淺注射并且兩邊對稱，避免中線注射和口角注射可能會(huì)引起唇外翻;完全侵入性注射，無論是在深度上還是在量上，都會(huì)導(dǎo)致口輪匝肌的完全麻痹和接下來的口部失能和唇不對稱;②注射位置離唇紅緣超過5mm時(shí)，可能會(huì)引起唇外翻，從而影響吹口哨、口技表演和說話[5，17-19]。

2.6頸部皺紋治療的并發(fā)癥:Brandt和Bellman[20]1998年報(bào)道了第一例應(yīng)用A型肉毒毒素注射頸闊肌以糾正頸橫紋，出現(xiàn)吞咽困難，發(fā)聲困難的并發(fā)癥。其后均有注射A型肉毒毒素引起吞咽困難、發(fā)聲困難、頸部軟弱無力、呼吸阻塞感、呼吸困難等相關(guān)報(bào)道[3-4，12]。這多是由于藥物的滲透或注射部位不準(zhǔn)確引起周圍肌肉的麻痹而出現(xiàn)吞咽困難，同時(shí)組織水腫會(huì)引起呼吸障礙、構(gòu)音障礙、咽喉痛等癥狀。如果發(fā)生吞咽困難，應(yīng)密切觀察，半側(cè)臥位及半流質(zhì)飲食有助吞咽，嚴(yán)重時(shí)可鼻飼營養(yǎng)。

2.7面頰咬肌治療并發(fā)癥:據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[21] ，A 型肉毒毒素注射在治療良性咬肌肥大的病例中，可以觀察到早期常見有咬肌無力，比較少見有磨牙區(qū)酸脹不適不能咬硬物，還有面神經(jīng)麻痹征象。要注意防治下列并發(fā)癥的發(fā)生:

2.7.1面神經(jīng)麻痹[22-23]:有報(bào)道A 型肉毒毒素注射治療咬肌良性肥大出現(xiàn)暫時(shí)性面神經(jīng)麻痹征象，表現(xiàn)為鼻唇溝變淺，表情不自然，講話及大笑時(shí)口角出現(xiàn)偏斜，考慮為藥液滲透到頰肌所致。2周～3月可完全恢復(fù)。防治的關(guān)鍵是預(yù)防，一方面對面神經(jīng)解剖熟悉，在注射藥物過程中注意注射的范圍不應(yīng)超過咬肌前后緣;另一方面注射時(shí)速度要緩慢、均勻，注射后不做局部按摩或其他特殊處理，靠正常咀嚼使藥物慢慢擴(kuò)散。

2.7.2構(gòu)音異常:2008年，國內(nèi)報(bào)道1例下頜角銑骨術(shù)后行A型肉毒素治療咬肌肥大引起構(gòu)音異常，表現(xiàn)為術(shù)后第5天出現(xiàn)吐字不清晰，呈現(xiàn)明顯開放性鼻音;喝水有反射性惡心，偶有嗆咳，并有部分返流流入鼻腔。經(jīng)耳鼻喉檢查發(fā)現(xiàn)，吞咽時(shí)軟腭能與后壁接觸，但動(dòng)作遲緩。經(jīng)過激素營養(yǎng)神經(jīng)等治療效果不佳，3個(gè)月后逐漸自然恢復(fù)。認(rèn)為是肉毒毒素注射后沿肌肉或筋膜間隙內(nèi)大范圍彌散，彌散至軟腭區(qū)后引起的肌力減退，使軟腭與咽后壁閉合障礙，出現(xiàn)開放性鼻音癥狀[24]。對術(shù)后即時(shí)的藥物注射應(yīng)注意它可能會(huì)加速肉毒毒素在周圍組織的擴(kuò)散，一方面局部加壓包扎可加速肉毒毒素彌散，另一方面局麻藥及水腫加大藥液彌散。

2.8多汗癥狀治療:常見的有頭痛、注射局部肌無力、面部出汗增加、腋部發(fā)癢等，注射量過大還會(huì)出現(xiàn)全身中毒反應(yīng)[25-26]。

2.9遠(yuǎn)隔部位的并發(fā)癥:萬新華等[27]在研究局部注射對遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)肌肉接頭的影響。表明局部注射治療劑量的A型肉毒毒素對遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)肌肉接頭的功能確有臨床影響，肉毒毒素通過血液循環(huán)全身性分布的機(jī)制可能起主要作用;注射劑量直接影響遠(yuǎn)隔效應(yīng)的輕重;注射后4～5月肌電變化才趨于恢復(fù)，可作為重復(fù)治療間期的參考，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。Gilltzoglou 等[28]報(bào)道1例30歲男性患者，因小腿肌肉痙攣而注射400U肉毒毒素，10天后患者感覺吞咽困難，經(jīng)過10天的鼻飼癥狀有所緩解。原因可能是藥物隨著血液的流動(dòng)而彌散，也可能是由于軸漿返流，使脊髓前腳細(xì)胞受到抑制，而引起肌肉活動(dòng)障礙。

3系統(tǒng)性的并發(fā)癥

3.1全身流感樣反應(yīng):A型肉毒毒素注射后可能出現(xiàn)全身反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)燒、全身不適、疲倦、乏力及感冒樣癥狀，它與安慰劑引起的是不同的[7]。

3.2全身中毒反應(yīng):個(gè)案報(bào)道有增加的趨勢，其臨床表現(xiàn)輕重不一:①無吞咽困難、有咬頜關(guān)節(jié)酸痛，氣促。同時(shí)伴有惡心、頭痛、嗜睡、上瞼下垂、口周麻木等，1個(gè)月恢復(fù)正常[29];②出現(xiàn)吞咽困難、氣促心慌、頭暈等。2006我國報(bào)道3例注射A 型肉毒毒素過量引發(fā)全身中毒反應(yīng)，分別為治療腋臭、眼周皺紋和咬肌肥大的病例[26];③出現(xiàn)吞咽困難、呼吸肌或停止麻痹及肢體肌無力、甚至意識喪失等表現(xiàn)。2007年，國內(nèi)報(bào)道[30]1例25歲女性患者雙側(cè)面部各注射兩針，雙大腿各注射一針美容針，1周后出現(xiàn)上述癥狀。A型肉毒毒素膠體金法檢測(陽性)確診為注射用肉毒毒素中毒，即刻經(jīng)口氣管插管、氣管切開、機(jī)械通氣，A型抗毒素治療，2周后自主呼吸恢復(fù)，可獨(dú)立維持坐位，停止機(jī)械通氣。2個(gè)月后氣管插管拔除，但仍殘留有肢體近端無力。Tung等[31]也報(bào)道了1例類似病例，經(jīng)治療7個(gè)月后 ，才恢復(fù)生活自理能力。究其原因主要還是用藥劑量大，治療不規(guī)范引起的，一旦出現(xiàn)中毒癥狀，治療的關(guān)鍵在于臥床休息， 避免了中毒癥狀的加重;A型抗肉毒毒素的及時(shí)使用， 縮短了患者病程;保持呼吸道的通暢，必要時(shí)氣管切開;預(yù)防呼吸道感染及加強(qiáng)眼部護(hù)理，避免發(fā)生角膜潰瘍、角膜炎等;加強(qiáng)心理和支持治療[26，30-31]。

3.3 過敏反應(yīng)

3.3.1皮膚紅斑、瘙癢、水腫:有注射點(diǎn)周圍紅斑，瘙癢，面部嚴(yán)重水腫病例報(bào)道 [32-33]。其中1例54歲，女性，額部首次注射A型肉毒毒素50U除皺后30天再次補(bǔ)充注射30U，4h后瞼面部迅速水腫、嚴(yán)重腫脹，瞼裂細(xì)小，伴有惡心、復(fù)視、面肌肌力減退等反應(yīng)。診斷為藥物引發(fā)的免疫反應(yīng)，按抗過敏方法(地塞米松靜滴及口服、仙特敏片劑等)治療，1 天后癥狀改善，10后癥狀緩解。治療后隨訪患者半個(gè)月未見復(fù)發(fā)[33]。

3.3.2結(jié)節(jié)病樣肉芽腫:法國Ahbib報(bào)道了1例57歲女性，注射肉毒桿菌毒素A，3周后前額和眉間出現(xiàn)結(jié)節(jié)。臨床和生物學(xué)檢查排除系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病，組織病理學(xué)檢查示為結(jié)節(jié)病樣肉芽腫?？诜べ|(zhì)激素聯(lián)合皮損內(nèi)注射曲安奈德后結(jié)節(jié)完全消退。在其前臂掌側(cè)皮內(nèi)實(shí)驗(yàn)性注射肉毒桿菌毒素A再次發(fā)生結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)，而注射鹽水則無反應(yīng)。這一結(jié)果提示結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)是由抗原刺激激發(fā)的[34]。

3.3.3過敏性休克:2001年及2008年國內(nèi)報(bào)道了2例比較典型的過敏型休克的病例報(bào)道，在注射過程中發(fā)病，過敏性休克癥狀典型，即給予患者臥床吸氧，注射腎上腺素及抗過敏治療，恢復(fù)快[35-36]。提示我們用藥前必須了解患者既往有無過敏史，當(dāng)注射完畢后， 患者不應(yīng)立即離開， 觀察20～30min無反應(yīng)后離開。

3.3.4機(jī)體產(chǎn)生抗體:A 型肉毒毒素本質(zhì)為異體蛋白，具有免疫原性。多次注射可使機(jī)體產(chǎn)生A 型肉毒毒素抗體而致效果下降[37]?？贵w產(chǎn)生的原因，各學(xué)者研究報(bào)道不一，認(rèn)為:①與注射劑量大小有關(guān)[5];②與A型肉毒毒素成分中蛋白質(zhì)的含量有關(guān)[5];③與注射間隔期有關(guān)。Berweck 等[38]研究認(rèn)為，在抗肉毒抗體陽性與陰性患者的體內(nèi)，其A 型肉毒桿菌毒素積累劑量之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但陽性患者兩次注射的間隔期少于7周，而陰性患者兩次注射的間隔期通常為12 周，即抗肉毒抗體陽性患者兩次注射的間隔期明顯少于抗肉毒抗體陰性患者(P<0.01)。所以，他們認(rèn)為A 型肉毒桿菌毒素兩次注射間隔期在抗體產(chǎn)生中可能起決定性作用。因此應(yīng)盡可能采用適量注射和盡可能較長的注射間隔期，有助于防止抗體產(chǎn)生。強(qiáng)效的神經(jīng)毒素的藥品為處方藥， 僅限于注冊醫(yī)生或牙科醫(yī)師使用。調(diào)查發(fā)現(xiàn)一些美容院、美容診所和個(gè)人都將該藥用于祛除皺紋，產(chǎn)生了一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)， 如上瞼下垂、面肌無力、視力障礙和角膜潰瘍。其它少見的嚴(yán)重不良反有心律失常和心臟病發(fā)作。

4小結(jié)

A 型肉毒毒素在美容整形中的應(yīng)用日益廣泛，適應(yīng)證仍在繼續(xù)擴(kuò)大，潛在的適應(yīng)證還很多，但在應(yīng)用過程中對并發(fā)癥防治不可忽視。2009年，加拿大衛(wèi)生部及美國FDA網(wǎng)站發(fā)布信息，增加了局部注射的遠(yuǎn)隔部位可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的警示和關(guān)注，強(qiáng)調(diào)了不同肉毒毒素產(chǎn)品中測定的效價(jià)有差異，不同肉毒桿菌產(chǎn)品的使用劑量也不具可比性，各種肉毒毒素產(chǎn)品不可替換使用[3-4]。我國已將A型肉毒毒素列入毒性藥品管理，因此嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及禁忌證，科學(xué)、合理用藥，最大限度地避免并發(fā)癥的發(fā)生，才能夠使A型肉毒毒素真正為廣大的求美者帶來福音。

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[收稿日期]2010-03-23[修回日期]2010-05-27

編輯/李陽利