脂肪因子對脂肪代謝影響的研究進展

隨著脂肪組織生物學(xué)的發(fā)展，尤其是一系列脂肪組織來源的新的多效性脂肪因子被發(fā)現(xiàn)和研究，使我們徹底改變了對脂肪組織的傳統(tǒng)觀念。脂肪組織不再只是一個儲存過剩能量的惰性組織，同時也是一個活躍的內(nèi)分泌器官。其分泌的大量脂肪因子參與維持機體能量穩(wěn)態(tài)和調(diào)控糖、脂代謝平衡，尤以脂肪因子與脂肪代謝的關(guān)系備受學(xué)者們的關(guān)注，成為新的研究熱點。本文就近年來脂肪因子及其對脂肪代謝的影響綜述如下。

1脂肪代謝

脂肪是機體儲存能量的形式，主要由三脂肪酸甘油酯或稱甘油三酯(triglyceride)構(gòu)成。脂肪的合成與分解決定機體的脂肪量。肝臟、小腸及脂肪組織本身是合成脂肪的主要場所。脂肪合成的基本過程分為甘油一酯途徑和甘油二酯途徑。小腸粘膜細胞主要通過前者利用消化吸收的甘油一酯和脂酸合成甘油三酯;肝細胞及脂肪細胞則主要通過后者合成甘油三酯。

脂肪細胞是機體合成及儲存脂肪的“倉庫”。當(dāng)機體處于禁食、饑餓或交感神經(jīng)興奮時，儲存在脂肪細胞中的脂肪經(jīng)脂肪動員水解為游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)和甘油(glyceride)，并釋放入血以供其他組織氧化利用。在此過程中脂肪細胞內(nèi)激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase，HSL)是脂肪分解的關(guān)鍵性限速酶，它受腎上腺素、胰高血糖素、胰島素等多種激素的調(diào)控。脂肪分解產(chǎn)生的甘油經(jīng)血液運送至肝、腸等組織，在甘油激酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油，然后脫氫生成磷酸二羥丙酮，進入糖代謝途徑進行分解或轉(zhuǎn)變?yōu)樘?。而脂肪分解產(chǎn)生的脂肪酸則有兩個結(jié)果:參與β-氧化產(chǎn)生ATP為機體提供大量能量，或者重新酯化生成甘油三酯。

2脂肪因子

脂肪分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，后者主要存在于新生兒。白色脂肪組織包括脂肪細胞、前脂肪細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和白細胞，它積極參與激素和炎性系統(tǒng)反應(yīng)。1994年瘦素(Leptin)的發(fā)現(xiàn)，使得人們對脂肪組織分泌活動的了解以指數(shù)形式增長，許多脂肪組織來源的產(chǎn)物被分離和確定，這些產(chǎn)物被命名為脂肪因子(Adipokines)。它包括激素類，如Leptin、Chemerin、脂聯(lián)素(Adiponectin)、內(nèi)臟脂肪素(Visfatin)、Vaspin、Apelin、Omentin等;炎性因子類，如TNF-α、IL-6、MCP-1、PAI等。研究表明，許多脂肪因子參與脂肪代謝過程的調(diào)節(jié)，是其重要的調(diào)節(jié)者。

3脂肪因子對脂肪代謝的影響

長期以來，cAMP路徑被認為是脂肪代謝唯一重要的調(diào)節(jié)者，HSL是調(diào)節(jié)脂解級聯(lián)反應(yīng)唯一的脂酶。然而，隨著脂肪因子參與脂肪代謝調(diào)節(jié)研究的深入，揭示脂肪代謝的調(diào)節(jié)遠比最初的認識更加復(fù)雜。

3.1 Leptin與脂肪代謝:Friedman等在1994年成功克隆小鼠ob基因，其表達產(chǎn)物命名為Leptin。Leptin是一個分子量為16kDa的非糖基化肽，主要由脂肪組織產(chǎn)生，其分泌及血漿濃度與機體總脂肪量有關(guān)。Leptin具有廣泛的生理學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)體重、食物攝取、脂肪儲存、葡萄糖代謝、糖皮質(zhì)激素合成、CD4+T淋巴細胞增殖、細胞因子分泌、下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)、生殖以及血管再生[1]。此外，Leptin促進脂肪分解，導(dǎo)致甘油和脂酸的釋放。

Leptin與靶組織表達的Leptin受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用，Leptin受體至少有6個亞型。研究表明，Leptin對脂肪組織脂類合成與分解具有直接的自分泌或旁分泌作用。Frühbeck等[2]測定了Leptin處理培養(yǎng)的脂肪組織的脂解率變化，發(fā)現(xiàn)分離的少脂野生型小鼠脂肪細胞的脂解率比ob/ob和db/db小鼠(即缺乏功能性Leptin受體的小鼠)分別高34%和40%;即使在用Leptin處理前，野生型的脂解率也增加28%，ob/ob小鼠脂解率增加123%，而db/db小鼠脂肪細胞未發(fā)生變化。Siegrist-Kaiser等[3]測量在體外用Leptin處理野生型和fa/fa小鼠(即無功能性Leptin受體的小鼠)的脂解率的研究中也得出了類似的結(jié)果。Leptin可通過改變長鏈脂肪酸合成的限速酶乙酰CoA羧化酶mRNA水平和濃度來調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。Bai等[4]研究發(fā)現(xiàn)，Leptin的存在可抑制脂肪細胞內(nèi)乙酰CoA羧化酶的表達;在無外源性激素參與的基礎(chǔ)條件下，與不表達Leptin基因的正常細胞相比，培養(yǎng)的表達ob基因的脂肪細胞含有更低的乙酰CoA羧化酶與脂肪酸和甘油三酯合成。此外，高濃度Leptin可增加HSLmRNA表達，同時降低脂肪合成酶及脂肪酸合成酶mRNA的表達[5]。HSL受細胞內(nèi)cAMP水平的影響，目前Leptin 參與調(diào)節(jié)的分子機制還不完全清楚，但有學(xué)者認為Leptin可能跟兒茶酚胺類一樣，通過增加cAMP濃度刺激脂肪分解。

Leptin也可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)脂肪細胞凋亡從而減少脂肪組織的量。除了通過中樞作用，Leptin可直接抑制胰島素的合成和分泌，降低后者的脂肪生成效應(yīng)以調(diào)節(jié)脂肪代謝。Laubner等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在胰島β細胞中Leptin可通過JAK-STAT3/5b信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS3)的表達，從而抑制前胰島素原基因的轉(zhuǎn)錄。另外，Ambati等[7]在對3T3-L1脂肪細胞研究中發(fā)現(xiàn)，Leptin直接抑制前脂肪細胞的分化，減少胞內(nèi)脂質(zhì)生成。

3.2 TNF-α與脂肪代謝:TNF-α是一種分子量為17kDa的多肽，脂肪細胞和一些非脂肪細胞(如巨噬細胞)均可分泌[8]。TNF-α通過與細胞表面的兩個受體(TNFR1和TNFR2)結(jié)合發(fā)揮對脂肪組織的生物學(xué)效應(yīng)。Cawthorn等[9]用TNFR1或TNFR2缺失的前脂肪細胞研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制脂肪生成主要通過結(jié)合TNFR1。大量研究表明，TNF-α是脂肪代謝的強有力調(diào)節(jié)者。TNF-α可在幾個水平調(diào)節(jié)脂肪細胞脂類代謝:①抑制FFA吸收和促進脂肪生成;②刺激脂肪分解;③抑制與脂類代謝有關(guān)的酶的活性;④調(diào)節(jié)膽固醇代謝;⑤調(diào)節(jié)其他脂肪細胞來源的脂肪因子。以上TNF-α調(diào)節(jié)作用的復(fù)雜分子機制和幾個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，目前還不完全清楚。TNF-α抑制FFA吸收的機制可能是通過下調(diào)脂酸轉(zhuǎn)運蛋白(FATP)、脂酸轉(zhuǎn)位酶(FAT)[10]及脂酸結(jié)合蛋白(FABP4/aP2)實現(xiàn)的。另外，TNF-α也調(diào)節(jié)脂蛋白脂酶(LPL)和降低許多與甘油再生以及脂酸酯化轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)蛋白質(zhì)的表達[11]。而大部分編碼這些蛋白的基因又受PPARγ活性的調(diào)控， 因此TNF-α主要通過抑制PPARγ活性和表達來調(diào)節(jié)以上的效應(yīng)。Albalat等[12]在虹鱒魚脂肪細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過下調(diào)LPL活性刺激脂肪分解。在人脂肪細胞內(nèi)，TNF-α通過活化MAPK-ERK和增加細胞內(nèi)cAMP水平促進脂肪分解[13]。 Zhao等[14]的研究表明，在兔子皮下脂肪中TNF-α通過PPARγ-liver-X-receptorα(LXRα)- ABCA1路徑影響膽固醇的流出和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)的表達。TNF-α可調(diào)節(jié)許多與脂類代謝相關(guān)的重要酶，如LPL、HSL[15-16]、脂肪細胞甘油三酯酶(ATGL) [17]和乙酰CoA羧化酶。在這些調(diào)節(jié)過程中，TNF-α多是在轉(zhuǎn)錄水平上影響各種酶的mRNA表達，有時也會直接抑制酶的活性。TNF-α與脂肪代謝相關(guān)的脂肪因子相互作用也可影響脂肪代謝，如在小鼠棕色脂肪細胞內(nèi)，TNF-α可主動降低Leptin的基因表達[18];而另一項研究[19]認為TNF-α可能對Leptin的基因表達發(fā)揮著雙重作用。目前認為，TNF-α調(diào)節(jié)脂肪代謝的信號路徑包括:①通過ERK/JNK →cAMP→PKA→HSL路徑;②通過Gi→cAMP路徑;③通過PI3K/NO→LPL路徑;④通過調(diào)節(jié)與脂肪代謝相關(guān)的重要酶;⑤通過調(diào)節(jié)相關(guān)的脂肪因子。

3.3 IL-6與脂肪代謝:IL-6是一種由多種類型的細胞和組織(包括脂肪組織)[20]分泌的炎癥性細胞因子，編碼IL-6的人類基因位于第7號染色體，分子量為26kDa。機體肥胖時，IL-6在循環(huán)和脂肪組織中的IL-6水平逐漸升高。IL-6可影響脂肪組織的內(nèi)分泌功能，如影響Leptin的產(chǎn)生，但目前研究結(jié)果并不一致。在無糖皮質(zhì)激素和(或)胰島素的情況下，IL-6對培養(yǎng)的3T3-L1脂肪細胞和人類脂肪組織分泌的Leptin有抑制作用或無影響[21-22]。目前，由于各種研究所用試驗方法不能完全控制其他潛在脂肪分解激素的水平，關(guān)于IL-6對脂肪分解的直接調(diào)節(jié)作用仍有爭議。Marila等[23]研究認為，局部高濃度IL-6可調(diào)節(jié)人類脂肪組織的Leptin分泌和脂類代謝。在3T3-L1脂肪細胞內(nèi)，IL-6可直接影響脂肪細胞代謝，其機制是降低LPL活性，從而調(diào)節(jié)循環(huán)中甘油三酯進入脂肪細胞[24]。另外，有文獻報道，在3T3-L1脂肪細胞內(nèi)，IL-6通過削弱胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來影響脂肪代謝[25]。

3.4 Acylation-stimulating protein(ASP) 與脂肪代謝:ASP是近年來發(fā)現(xiàn)的具有重要作用的脂肪因子，作為一種旁分泌信號，它增強脂肪細胞中甘油三酯合成，以及通過促進葡萄糖轉(zhuǎn)運入脂肪細胞提高胰島素敏感性。另外，ASP也通過降低脂肪細胞內(nèi)HSL水平抑制脂肪分解[26]。

3.5 Chemerin與脂肪代謝:Chemerin與代謝綜合征密切相關(guān)。Chemerin可通過多個方面影響脂肪細胞的功能，包括降低脂肪分解、增強胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和強有效的刺激葡萄糖吸收[27]。Chemerin受體被認為是一個孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，它的活化可刺激細胞內(nèi)鈣離子釋放，使ERK1和ERK2磷酸化，并通過結(jié)合Gi偶聯(lián)異源三聚體G蛋白抑制cAMP積累[28]。

4展望

目前，關(guān)于脂肪因子對脂肪代謝影響的研究依然有限，但現(xiàn)有的研究已呈現(xiàn)出良好的前景。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)脂肪組織的堆積引起脂肪細胞功能失調(diào)，其中TNF-α過度表達和Adiponectin分泌不足與各種代謝、循環(huán)疾病的發(fā)展密切相關(guān)。由此提示弄清各脂肪因子的具體作用機制，將會為各種代謝、循環(huán)疾病(如糖尿病、高血壓等)提供新的治療視角。另外，在構(gòu)建組織工程化脂肪組織中，種子細胞向脂肪細胞順利分化，將有助于替代脂肪組織在臨床上的應(yīng)用，研究組織工程化脂肪的代謝特點就顯得十分重要。但學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、Leptin等可抑制脂肪細胞成熟分化，并影響其對培養(yǎng)基中胰島素的敏感性。因此，進一步研究脂肪因子對組織工程化脂肪組織的影響，將極大促進組織工程化脂肪組織構(gòu)建的發(fā)展。

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[收稿日期]2010-04-12 [修回日期]2010-05-28

編輯/李陽利