偏頭痛增加缺血性卒中風(fēng)險的研究進(jìn)展

崔淑慧，陳寧，何俐

偏頭痛是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球有14.7%的成年人患有偏頭痛，美國成年人偏頭痛1年患病率為10.6%[1]。中國大陸地區(qū)成年人偏頭痛1年患病率為9.3%[2]。偏頭痛大多起病于青春期，患病高峰為35～45歲，對患者的工作、家庭和社會生活造成很大的影響[1]。偏頭痛已被世界衛(wèi)生組織列為20項主要導(dǎo)致健康壽命損失年增加的疾病之一[3]。除此之外，現(xiàn)有證據(jù)顯示，偏頭痛[尤其是有先兆偏頭痛（migraine with aura，MWA）]可能增加缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險，而卒中是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最嚴(yán)重的疾病之一，2010年全球有3300萬人患卒中，590萬人死于卒中，造成約1億的傷殘調(diào)整生命年損失[4]。其中缺血性卒中是最常見類型，約占所有卒中的2/3[5]。

因此，除了偏頭痛本身所導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)以外，由它帶來的潛在腦缺血風(fēng)險也應(yīng)該引起醫(yī)學(xué)研究者的足夠重視，針對偏頭痛這種可干預(yù)性卒中危險因素，采取有效的防治措施，有可能減少顱內(nèi)缺血和卒中等嚴(yán)重事件的發(fā)生。然而，目前聯(lián)系偏頭痛與腦缺血性疾病的病理生理機制尚不完全清楚，也缺乏可靠的臨床防治證據(jù)。本文梳理了近年來偏頭痛增加缺血性卒中風(fēng)險的流行病學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和遺傳學(xué)的證據(jù)，以及目前涉及的可能的主要病理生理機制，做以下綜述。

1 流行病學(xué)證據(jù)

最初于1975年，一項有關(guān)青年女性卒中預(yù)防的回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)生卒中的風(fēng)險增加，但不排除口服避孕藥及其他因素所致偏倚的可能[6]。隨后，3個納入多項觀察性研究的meta分析顯示偏頭痛患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險約是正常對照的2倍[7-9]。其中兩個meta分析發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系僅限于MWA，MWA是獨立于其他傳統(tǒng)血管性危險因素的卒中危險因素[8-9]。相較于正常女性，合并吸煙、使用口服避孕藥、年輕的可能視覺先兆偏頭痛女性患者發(fā)生卒中的概率增加10倍[10]，且偏頭痛發(fā)作頻率＞12次/年的患者發(fā)生卒中的概率增加1.7倍[10]。Tobias Kurth等[11]對女性健康研究中27 840例參與者進(jìn)行平均10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)偏頭痛增加缺血性卒中的風(fēng)險主要存在于近幾年內(nèi)有活動性MWA發(fā)作的女性患者中。

Lantz M等[12]發(fā)現(xiàn)相較于無偏頭痛的卒中患者，偏頭痛患者卒中的發(fā)病年齡更早（平均年齡70.9歲vs平均年齡63.4歲，P=0.007），其中，38.9%偏頭痛患者發(fā)生卒中時＜60歲。Linxin Li等[13]對牛津血管研究（Oxford Vascular Study，OXVASC）中缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者進(jìn)行橫斷面分析，結(jié)果顯示隱源性卒中/TIA患者與偏頭痛的聯(lián)系更緊密[比值比（odd ratio，OR）1.73，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.38～2.16，P＜0.0001]，且這種聯(lián)系獨立于年齡、性別、高血壓、糖尿病等危險因素；其中，隱源性卒中/TIA患者有偏頭痛病史的概率是心源性栓塞性卒中患者的2倍。與此結(jié)論不一致的是來自社社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）的前瞻性研究，該研究發(fā)現(xiàn)在中老年人群中，視覺先兆偏頭痛患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險顯著增加[風(fēng)險比（hazard ratio，HR）1.67，95%CI1.1～2.4，P=0.014]，主要是增加心源性卒中發(fā)生風(fēng)險（HR3.7，95%CI1.6～8.7，P=0.003）[14]。OXVASC與ARIC研究之間結(jié)果的分歧，可能是ARIC中并未涉及隱源性缺血性卒中或TIA，且二者的研究方法與研究人群年齡也不同。

現(xiàn)有的流行病學(xué)研究已證實偏頭痛增加缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險。然而，關(guān)于偏頭痛亞型、頭痛發(fā)作持續(xù)時間、嚴(yán)重程度、疼痛位置以及性質(zhì)等偏頭痛臨床特征與缺血性卒中之間存在何種關(guān)系的研究較少，還沒有較為一致的結(jié)論[13-16]。

2 神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)

2.1 亞臨床腦梗死灶 Mark C Kruit等[17]對偏頭痛腦部異常及流行病學(xué)風(fēng)險分析（Cerebral Abnormalities in Migraine，an Epidemiological Risk Analysis 1，CAMERA-1）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常人群，偏頭痛患者整體的亞臨床腦梗死灶患病率并沒有增加，但發(fā)生后循環(huán)供血區(qū)亞臨床腦梗死灶的概率增加（OR7.1，95%CI0.9～55，P＜0.05），尤其是在小腦（主要位于小腦深部動脈邊界區(qū)域）[18]，且在發(fā)作頻率高（≥1次/月）的MWA患者中這一風(fēng)險更加突出（OR15.8，95%CI1.8～140，Ptrend＜0.005）[17]。Palm-Meinders IH等[19]對這一隊列人群進(jìn)行長達(dá)9年的隨訪（CAMERA-2），發(fā)現(xiàn)這些病灶并不隨病程消失，并且在5%的偏頭痛患者中發(fā)現(xiàn)了新的后循環(huán)腦梗死樣病灶。

在類似的流行病學(xué)研究中，Tobias Kurth等[20]發(fā)現(xiàn)MWA患者亞臨床腦梗死的風(fēng)險較無頭痛人群增加3.4倍，梗死灶主要位于腦干和小腦以外。Teshamae Monteith等[21]對參與北曼哈頓家族研究的＞55歲人群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者，尤其是無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA），亞臨床腦梗死發(fā)生的概率約是非偏頭痛人群的2倍，且獨立于傳統(tǒng)腦血管危險因素。

2.2 腦白質(zhì)高信號 多項研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）常預(yù)示著卒中、癡呆及死亡風(fēng)險的增加[22-23]。1988年Laurence J. Soges等[24]首次將偏頭痛與WMH聯(lián)系在一起，發(fā)現(xiàn)46%的偏頭痛患者存在腦室周圍高信號。CAMERA-1橫斷面研究顯示偏頭痛與腦室周圍腦白質(zhì)損傷無關(guān)（P=0.60），但女性偏頭痛患者發(fā)生深部腦白質(zhì)損傷高負(fù)荷的概率增加（OR2.1，95%CI1.0～4.1），且隨頭痛頻率增加而增加（OR2.6，95%CI1.2～5.7，Ptrend=0.008），這與使用曲坦類藥物或其他血管危險因素?zé)o關(guān)[17]。長期隨訪發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛患者深部WMH有進(jìn)展，尤其是在MWoA患者中，但與小腦幕上WMH進(jìn)展無關(guān)，同時這些損傷進(jìn)展與偏頭痛頻率、嚴(yán)重程度、治療也無關(guān)[19]。

Tobias Kurth等[20]對以法國人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，深部WMH與MWA的相關(guān)性（OR12.4，95%CI1.6～99.4，Ptrend=0.005）強于MWoA（OR1.6，95%CI0.9～2.7，Ptrend=0.11）。Asma Bashir等[25]對包括Mark C Kruit等[17]與Tobias Kurth等[20]研究在內(nèi)的有關(guān)腦白質(zhì)異常與偏頭痛的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析也發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)異常與MWA有關(guān)（OR1.68，95%CI1.07～2.65，P=0.03），而與MWoA無關(guān)（OR1.34，95%CI0.96～1.87，P=0.08）。

近幾年對于偏頭痛與腦結(jié)構(gòu)異常的關(guān)系仍存在爭議，這些病灶的血管性來源及病理生理機制未被確定，特別是不清楚這些病灶存在的意義及是否需要采用特殊治療或預(yù)防措施。

3 遺傳學(xué)證據(jù)

單基因遺傳性疾病雖然很罕見，但是可以幫人們認(rèn)識常見的多基因或多影響因素疾病的病理生理機制。

線粒體腦病伴乳酸中度及卒中樣發(fā)作是主要發(fā)生在兒童和年輕人中的母系遺傳病，由線粒體基因組突變所致，70%患者有偏頭痛發(fā)作，可單獨發(fā)作或者伴隨癲癇和（或）缺血性卒中后神經(jīng)功能異常[26]。

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈疾病與視網(wǎng)膜血管和腦白質(zhì)病變是中年人群發(fā)作的單基因遺傳性腦血管疾病，分別由編碼平滑肌細(xì)胞上跨膜受體的NOTCH3基因和編碼DNA特殊的核酸外切酶（在氧化應(yīng)激的情況下修復(fù)DNA）的TREX1基因突變所致，共同的臨床表現(xiàn)為大多數(shù)患者不僅有偏頭痛或偏頭痛樣頭痛表型，還有小范圍腦梗死[26]。

這些單基因遺傳性疾病說明血管功能障礙共同存在于偏頭痛與卒中，血管順應(yīng)性、血管活性的改變及神經(jīng)血管單位的異常是聯(lián)系偏頭痛和卒中的可能機制，醫(yī)學(xué)研究者可以猜測偏頭痛和缺血性卒中可能是同一致病機制下累及血管和神經(jīng)系統(tǒng)的連續(xù)病程中的不同表現(xiàn)形式，但需說明的是，這些都是單基因疾病，不能一味地套用于多基因或多因素疾病。

研究發(fā)現(xiàn)有共同影響偏頭痛（尤其MWoA）和缺血性卒中的基因（例如12號染色體上的CUX2、SH2B3、ATXN2等），相較于MWA，MWoA與大動脈粥樣硬化性卒中和心源性栓塞性卒中之間有更多的重疊基因，這將有助于研究二者相互聯(lián)系可能的病理生理機制[27]。

4 偏頭痛增加缺血性卒中風(fēng)險的可能機制

流行病學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及遺傳學(xué)證據(jù)均提示偏頭痛與缺血性卒中存在相關(guān)性，但是其病理生理機制尚不清楚。已有研究者提出多種可能的機制，包括藥物、生活方式及情緒間接作用外界因素影響，血液學(xué)異常，皮層擴散抑制（cortical spreading depression，CSD）等[26]。這些機制并非相互排斥，而可能是在不同患者中具有不同解釋，或者在同一患者中多種機制相互共同作用致病。

4.1 偏頭痛藥物 曲坦類和麥角胺類藥物可收縮血管，但流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示偏頭痛患者使用曲坦類藥物并不增加卒中的風(fēng)險[28]。也有其他研究者沒有發(fā)現(xiàn)過度使用曲坦類藥物增加缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險，但過度使用麥角胺類藥物可增加心腦血管事件發(fā)生概率（OR2.55，95%CI1.22～5.36），尤其是同時使用治療心腦血管疾病藥物的患者（OR8.52，95%CI2.57～28.2）[26，29]，但也有研究結(jié)果與其不一致[30]。麥角胺類藥物不是臨床常用藥，且偏頭痛和卒中之間的聯(lián)系主要發(fā)生在MWA，但這些治療偏頭痛的藥物用于所有的偏頭痛患者，與先兆狀態(tài)無關(guān)[26]。因此，偏頭痛藥物尚不能完全解釋偏頭痛增加卒中發(fā)生風(fēng)險的原因。

4.2 生活方式

4.2.1 肥胖 原發(fā)性頭痛在肥胖患者中非常常見，身體質(zhì)量指數(shù)（body-mass index，BMI）＞26 kg/m2的肥胖者偏頭痛患病率（66.2%）為同齡正常體重者組（18.5%）的3倍[31-32]。Marcelo E. Bigal等[33]發(fā)現(xiàn)雖然偏頭痛患病率與BMI無關(guān)，但頭痛的嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率隨BMI增加而增加。聯(lián)系偏頭痛與肥胖的病理生理機制，目前有炎癥介質(zhì)及交感功能失調(diào)介導(dǎo)的生化機制，與焦慮及抑郁障礙有關(guān)的心理機制，與睡眠異常及飲食習(xí)慣等有關(guān)的行為學(xué)機制等[31]。同時，肥胖是卒中的獨立危險因素，Pasquale Strazzullo等[34]發(fā)現(xiàn)肥胖（西方人群BMI≥30 kg/m2，東方人群BMI≥27.5 kg/m2）增加缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險（合并相對危險度1.64，95%CI1.36～1.99，P＜0.0001），二者呈線性關(guān)系[35]。

4.2.2 飲酒 公元時期Celsus曾提到喝葡萄酒可引起頭痛，隨后許多回顧性研究發(fā)現(xiàn)酒精是偏頭痛的誘發(fā)因素，且與偏頭痛類型無關(guān)。飲酒誘發(fā)偏頭痛可能的機制為酒精本身引起頭痛，同時酒精性飲料中一些成分可加強這一機制（如組胺），但誘發(fā)偏頭痛酒的劑量、種類等尚不明確[36]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)飲酒與偏頭痛之間沒有關(guān)系[37]，甚至有研究顯示隨飲酒量的增多，偏頭痛和非偏頭痛性頭痛的患病率明顯下降，偏頭痛發(fā)作的頻率與飲酒頻率相反[38]。

適量飲酒具有心腦血管保護(hù)作用，輕度至中度飲酒與高密度脂蛋白膽固醇升高、血小板聚集減少等有關(guān)，適度少量飲酒可降低卒中的風(fēng)險，但重度飲酒可造成高血壓、高凝狀態(tài)、腦血流減少，增加卒中的發(fā)生風(fēng)險[39-41]。

4.3 內(nèi)皮功能障礙和凝血異常 偏頭痛與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期與發(fā)作間期內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物增加[42]。內(nèi)皮素是由內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放的血管活性物質(zhì)，在動物模型中，內(nèi)皮素-1經(jīng)常用于誘發(fā)腦組織擴散抑制與小范圍缺血及壞死。偏頭痛發(fā)作期間血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮素-1增加，無偏頭痛病史卒中患者在發(fā)生卒中后72 h內(nèi)血漿中內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮素-3濃度增加。內(nèi)皮素可能是其他血管炎癥物質(zhì)造成血管內(nèi)皮損傷的產(chǎn)物，或偏頭痛血管調(diào)節(jié)功能障礙所致，它可以直接造成血管內(nèi)皮損傷。

有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作間期C反應(yīng)蛋白、組織型纖溶酶原激活物抗原濃度增加，亞硝酸鹽濃度降低，說明偏頭痛患者血栓形成及血管炎癥增加、纖溶減少[42]。血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）可以激活血小板導(dǎo)致血小板聚集，偏頭痛患者VWF的濃度增加，有卒中病史的偏頭痛患者VWF更高[43]。最近一項包含1456例有靜脈血栓病史或家族史的女性參與者的研究表明Ⅴ因子突變基因Leiden或Ⅱ因子突變基因G2021OA攜帶者發(fā)生MWA的風(fēng)險增加，更加說明血栓形成和偏頭痛有關(guān)[44]。

這些數(shù)據(jù)說明血管炎性物質(zhì)可通過血管內(nèi)皮損傷、組織壞死、血小板聚集等途徑增加偏頭痛患者發(fā)生卒中的風(fēng)險，但是目前對此機制的闡釋仍不清楚。

4.4 皮層擴散抑制 CSD是指神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞強烈地去極化并以2～4 mm/min的速度沿著皮層向鄰近區(qū)域緩慢傳播，從而導(dǎo)致神經(jīng)活動抑制的神經(jīng)生理學(xué)現(xiàn)象[45]。大量的動物實驗和間接的臨床證據(jù)提示CSD可能為偏頭痛先兆的生理學(xué)基礎(chǔ)，可激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，誘發(fā)并維持頭痛。

磁共振成像研究自發(fā)視覺偏頭痛先兆時顯示多個皮層區(qū)域被激活[46]。功能性磁共振成像研究偏頭痛視覺先兆過程中功能事件時發(fā)現(xiàn)，在紋狀體外皮層血氧水平依賴性信號增加，隨后沿著鄰近枕葉皮層以平均（3.5±1.1）mm/min的速度像皮層擴散抑制波一樣擴散[47]。

研究提示CSD并非僅存在于MWA中，Roger P. Woods等[48]使用正電子發(fā)射斷層掃描成像觀察到一位女性偏頭痛患者M(jìn)WoA發(fā)作時有從雙側(cè)枕葉開始逐漸向顳葉頂葉擴散的血流低灌注。研究者發(fā)現(xiàn)視覺先兆可在發(fā)生過程中消失幾分鐘，說明先兆可以在臨床上無癥狀[49]。大多數(shù)灰質(zhì)可以產(chǎn)生CSD而且無臨床癥狀，因此MWoA也可能發(fā)生CSD，只是在臨床上表現(xiàn)為沉默的擴散去極化[50]。

在缺血性卒中患者中同樣發(fā)現(xiàn)了CSD的存在。研究發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)域周邊存在CSD，CSD的發(fā)生頻率以及持續(xù)時間與梗死灶的大小有關(guān)，持續(xù)地擴散性抑制（spreading depression，SD）可造成繼發(fā)性缺血損傷范圍的擴大[51-52]。缺血性卒中觀察到的SD與偏頭痛時產(chǎn)生的SD特征相似，這是聯(lián)系偏頭痛與缺血性卒中的可能機制。然而，缺血性卒中產(chǎn)生的SD數(shù)目較多，而偏頭痛發(fā)作時產(chǎn)生單一的SD，目前尚不明確CSD如何將缺血性卒中與偏頭痛聯(lián)系在一起。

綜上所述，流行病學(xué)研究已證實了偏頭痛可增加缺血性卒中風(fēng)險，MWA是獨立的卒中危險因素。神經(jīng)影像學(xué)及遺傳學(xué)證據(jù)也提示偏頭痛與缺血性卒中之間存在相關(guān)性，但具體因果關(guān)系及其病理生理機制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究明確，并為在偏頭痛患者中有效預(yù)防缺血性卒中提供更多的證據(jù)。