神經(jīng)纖維瘤病的相關(guān)因素與治療進展

神經(jīng)纖維瘤(NF)是一常見遺傳性疾病，其發(fā)生率為每3 000個新生兒中發(fā)生1例，常染色體顯性遺傳。分為兩型:①Von Recklinghausen病，或稱NF1型，最為常見;②NF2型，較少見，約在55 000例新生兒中發(fā)生1例。由于不同突變的表達，它可發(fā)生在多種組織和器官，患者一般壽命縮短1O～15歲，平均壽命61.6歲。因為在兒童期，有關(guān)此病的死亡多由于顱內(nèi)腫瘤，其次為惡性周圍神經(jīng)鞘瘤、胚胎型腫瘤或叢狀神經(jīng)纖維瘤擴展至重要結(jié)構(gòu);而在成人，死亡多由于惡性周圍神經(jīng)鞘瘤或軟組織肉瘤、胃腸道出血、繼發(fā)于神經(jīng)纖維瘤血管病的顱內(nèi)出血等。

1歷史回顧

早在1847年Virchow首次報道了一家數(shù)人患有多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病。到1849年Smith對神經(jīng)纖維瘤的臨床癥狀作了較為全面的描述。隨后德國內(nèi)科醫(yī)生Von Recklinghausen于1882年通過病理學(xué)研究對其組織學(xué)特點及其與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系作了詳細的闡述。因此，本病也稱Von Recklinghausen病。1896年又加入色素變化的描述，以后Yakovler及Guthrie(1931)、Lichtesfein(1949)、Growe、Schull(1956)等也從臨床、病理、病因等方面作了全面研究。Lisch(1937)又注意到眼睛有錯構(gòu)結(jié)節(jié)，1964年，Crowe報道了腋窩雀斑痣，但直到1981年本病極為常見的Lisch結(jié)節(jié)才被人們所認識。最近確認此結(jié)節(jié)在20歲以上的神經(jīng)纖維瘤I型患者中的出現(xiàn)率為100%[1]。

2病因病理

本病是中胚層和神經(jīng)外胚層的病變，為常染色體顯性遺傳，現(xiàn)已明確，神經(jīng)纖維瘤病I型和Ⅱ型的遺傳缺陷在不同染色體上。NF1是第17對染色體，NF2是第22對染色體[2]。本病主要是由于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)締組織增生所引起的各種腫瘤，包括錯構(gòu)瘤。其典型病理改變是由棱形細胞組成的神經(jīng)纖維瘤，腫瘤成分主要是增生的神經(jīng)膠質(zhì)和雪旺氏細胞。最常見的腫瘤為聽神經(jīng)纖維瘤。且多為雙側(cè)，也可發(fā)生三叉神經(jīng)纖維瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膠質(zhì)瘤及多發(fā)性腦膜瘤等。椎管內(nèi)腫瘤好發(fā)于脊神經(jīng)根及馬尾部。皮膚及皮下神經(jīng)纖維瘤多位于真皮和侵入皮下，并累及結(jié)締組織。神經(jīng)纖維瘤一般不會形成神經(jīng)纖維肉瘤。在一組病例研究中，678例患者有21例出現(xiàn)神經(jīng)纖維肉瘤，而且在伴有叢狀神經(jīng)瘤或皮下神經(jīng)瘤時最常見。

有學(xué)者將神經(jīng)纖維瘤分為5個病理類型:I型(局限性神經(jīng)纖維瘤病):以叢狀神經(jīng)瘤為特征，即以某一區(qū)域的神經(jīng)干扭曲、增生過長、伴有結(jié)締組織及神經(jīng)組織增生為主;Ⅱ型(全身性皮膚神經(jīng)纖維瘤病):以多發(fā)性皮膚結(jié)節(jié)及皮膚色素斑為主要特征;Ⅲ型(深部周圍神經(jīng)干的神經(jīng)瘤，神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤):以深部神經(jīng)干受累為特征。IV型(顱神經(jīng)干的神經(jīng)瘤、神經(jīng)鞘瘤)常與Ⅲ型并存，V型(并發(fā)腦瘤和腦瘤樣變)多與上述各型并存[3]。

3分子遺傳學(xué)水平

NF1基因于1990年被克隆出來，定位于17q11.2，其全長約350kb，包含60個外顯子，可以轉(zhuǎn)錄形成ll～l3kb的mRNA，編碼2 818個氨基酸的蛋白，稱之為神經(jīng)纖維蛋白。NFl基因的腫瘤抑制功能被認為主要是依賴它的下調(diào)原癌基因ras而實現(xiàn)的。NFl基因表達的丟失導(dǎo)致神經(jīng)纖維素RasGAP功能的喪失，最終導(dǎo)致Ras活性的增加，細胞增生以及腫瘤的形成[4]。

NF2的遺傳學(xué)特征不同于NF1，1993年Rouleau、Troffater同時報道了NF2基因的克隆，前者在D22S212和D22S32之間用位置克隆策略克隆出NF2基因，后者在D22S1和D22S26之間發(fā)現(xiàn)NF2基因。NF2基因的位點在22號染色體長臂?，F(xiàn)已將NF2基因定位于22q12，并認為NF2基因為腫瘤抑制基因(根據(jù)基因?qū)毎L、分化的影響分兩類:對生長有正性影響的稱原癌基因，有負性影響的稱腫瘤抑制基因)。NF2基因定位于22號染色體長臂1區(qū)二帶(22q12)，含17個外顯子，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為4.5kb mRNA，編碼一個含595個氨基酸的蛋白質(zhì)，命名Schwannomin或Merlin。NF2的臨床表現(xiàn)有兩種:Wishart型，早期發(fā)病(<20歲)，癥狀重且伴脊柱內(nèi)腫瘤;Gardner型，晚期發(fā)病(>20歲)，癥狀較輕且局限于顱內(nèi)[5]。

4激素與神經(jīng)纖維瘤的發(fā)生

NF1患者神經(jīng)纖維瘤的外顯有明顯的年齡依從性，即青春期后出現(xiàn)，成年期明顯增加，晚年則停止或減少。Cunha等[6]也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，認為體內(nèi)激素水平影響著NF1患者神經(jīng)纖維瘤的發(fā)生發(fā)展。激素影響的根據(jù)還不清楚，有些研究者通過研究證實了NF1患者神經(jīng)纖維瘤組織中有生長激素受體的表達，由于生長激素在其他一些良惡性腫瘤中有增生活性，可通過啟動各種信號途徑如STATS、Ras、MAP激酶、IRS等促進細胞增生，所以生長激素在NF1散發(fā)腫瘤的生長調(diào)控中可能起一定作用。神經(jīng)纖維瘤的這種外顯規(guī)律也與體內(nèi)雌激素分泌的生理特征有明顯的相關(guān)性，提示體內(nèi)雌激素水平的變化可能也參與和介導(dǎo)了神經(jīng)纖維瘤的形成和發(fā)展[7]。宮洪基(1985)曾報道l例妊娠6次的婦女，每妊娠一次，腫瘤的數(shù)目就增多1次，首次妊娠前只有10多個，而第6次妊娠已達1 000多個。國內(nèi)報道數(shù)目最多的是喻昭(1985)報道的l例患者，多達5 285個。國外報道有達到9 212個之多者。其他的皮膚腫瘤如血管瘤也可見于本病。

5臨床表現(xiàn)

神經(jīng)纖維瘤病有許多表現(xiàn)，致使其診斷和治療對普外科和血管外科醫(yī)師等提出了難題，約1O%病例有Sylvian管狹窄引起顱內(nèi)畸形，如阻塞性腦積水。NF1型有25%～3O%侵犯頭頸部，需要詳盡檢查，包括神經(jīng)系統(tǒng)和影像學(xué)檢查。

5.1 胃腸道表現(xiàn):Ghrist在11年內(nèi)收集了29例NF病例，其中發(fā)現(xiàn)部分病例有胃腸道癥狀。Davis統(tǒng)計11%～25%NF病例有胃腸道侵犯，但不足5%的病例有伴隨癥狀。從組織學(xué)上，NF病的胃腸道表現(xiàn)有3種:腸道神經(jīng)組織的增生、基質(zhì)腫瘤、十二指腸或壺腹周圍內(nèi)分泌腫瘤。增生型主要表現(xiàn)為便秘，基質(zhì)腫瘤多位于胃和空腸，多良性。

5.2 血管病變:NF1引起血管病變的病因是由于血管壁異常細胞的過度增生導(dǎo)致纖維的增生，平滑肌消失，而后發(fā)生纖維變性和平滑肌結(jié)節(jié)的增生。NF1患者血管的病理改變?nèi)Q于其管徑的大小，大血管為壁內(nèi)雪旺氏細胞纖維化所致，小血管是由于血管中膜層發(fā)育不全。NF1并發(fā)血管改變使血管中膜平滑肌減少，彈性成分降低，管壁脆性增加，支持、連接功能下降，在血管內(nèi)血流沖擊和周圍組織牽拉下產(chǎn)生微小動脈瘤及動靜脈瘺。病變繼續(xù)發(fā)展，小動脈瘤破裂、膨出就可形成大的假性動脈瘤。動脈瘤、動靜脈畸形可破裂，嚴(yán)重者會發(fā)生失血性體克并危及生命。Reubi[8]最早描述了NFl的動脈病變，并認為所有NF1患者均有不同程度的血管病變，其特征性的改變包括血管內(nèi)膜的向心性生長、彈性纖維的破裂和結(jié)節(jié)的增生。綜上所述，NF1是累及全身多系統(tǒng)、多器官的疾病，如并發(fā)血管病變，可出現(xiàn)血管狹窄、閉塞、動脈功能不全、動脈瘤、假性動脈瘤、動靜脈畸形或動靜脈瘺等并發(fā)癥，而這往往被臨床醫(yī)生所忽視。這些可引起嚴(yán)重的臨床后果，如發(fā)生血管破裂，患者的死亡率較高。血管造影在NF1并發(fā)血管病變診斷中具有重要作用，往往在患者癥狀出現(xiàn)前就具有高度提示性。NF1引起血管病變的血管造影特征為血管節(jié)段性狹窄，狹窄處近端漸進性膨大，呈漏斗狀改變，血管壁光滑[9]。目前，對于預(yù)防和治療NF1并發(fā)的血管病變尚缺乏行之有效的方法。

5.3 心胸表現(xiàn):有人認為NF伴有心血管畸形，如先天性心臟缺損，有報道心血管畸形的發(fā)病率為2%，且有肺動脈狹窄發(fā)生的傾向性。NF很少直接侵及心臟本身，但叢狀NF可以侵及心臟及其周圍結(jié)構(gòu)。胸內(nèi)非心臟腫瘤是胸腔中NF的常見表現(xiàn)，引起氣促、吞咽困難，侵犯肺或腐蝕肋骨。迷走神經(jīng)受侵者，尤其是左側(cè)，可引起心律不齊和猝死。自發(fā)性氣胸是致命性并發(fā)癥，也有發(fā)生血胸者。

5.4 腫瘤:NF患者?；加心[瘤，顱內(nèi)腫瘤最常見的是視神經(jīng)膠質(zhì)瘤(15%～2O%)，顱外腫瘤則為皮膚腫瘤，即發(fā)生于皮膚及皮下的多發(fā)性皮膚神經(jīng)纖維瘤或纖維性軟瘤。在兒童期即可出現(xiàn)，到青春期后進展明顯，大多數(shù)分布于軀干、四肢和面部。腫瘤為一圓頂狀軟結(jié)節(jié)，有蒂或無蒂，表面光滑，皮膚完好，顏色為正常膚色或淡紅色、粉紅色、黃褐色，位于真皮或皮內(nèi)。位于皮內(nèi)的腫物可隆起呈囊樣，用手壓之下陷放手后復(fù)平，有疝樣感，一般無疼痛及壓痛。但位于淺表神經(jīng)的神經(jīng)纖維瘤可有疼痛，偶有壓痛，甚至出現(xiàn)沿神經(jīng)干的疼痛和感覺異常。腫瘤的大小不一，一般為數(shù)毫米到一厘米或更大，且具有隨年齡增加而增大的傾向。兒童NF患者的惡性腫瘤有星狀細胞瘤、橫紋肌肉瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤和白血病。但多數(shù)腫瘤是良性的，比常人有更大的惡變傾向性，發(fā)生第二種惡性腫瘤的機會也高。已知NF基因是抑癌基因，一旦突變易發(fā)生惡性腫瘤，有報道其發(fā)生率高于人群4～5倍。在NF的最顯著腫瘤是特征性神經(jīng)纖維瘤，有分散的和叢狀兩種。

5.5 叢狀神經(jīng)纖維瘤:叢狀神經(jīng)纖維瘤(Plexiform neurofibroma)是神經(jīng)干及其分支的彌漫性神經(jīng)纖維瘤，約占NF的30%，常伴有皮膚和皮下組織過度增生，表面皮膚增厚、褪色。并引起頸、面、唇、舌、頸后或一個肢體的彌漫性肥大。質(zhì)軟而有彈性，可自由移動，又稱橡皮病樣多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤(Elephantiasis Neurofibromatosis)。多在兒童期出現(xiàn)，逐漸增大，可有壓痛。腫瘤數(shù)目不等，多在數(shù)個到數(shù)十個。多者可達數(shù)百個，且多隨年齡的增長而增多，可受妊娠的影響，可惡化成惡性周圍神經(jīng)鞘瘤，生長迅速，并有壓痛。主張在病灶較小時切除，但徹底切除常不可能，易復(fù)發(fā)。

5.6 牛奶咖啡斑(Cafe-au-lait spots):牛奶咖啡斑為本病的一個重要體征。約有40%～50%的患者于出生時即已存在，為棕色或牛奶咖啡色斑疹。由于出生時顏色較淺，故常不被家長注意，只有當(dāng)出現(xiàn)其他癥狀時才就診。研究表明，牛奶咖啡斑隨年齡的增長而逐漸變大，顏色變深且數(shù)目增多。據(jù)報道，80%的患兒年齡每增長l歲，此斑則增加1個，4歲的患兒則100%的出現(xiàn)。多見于軀干、四肢，也可見于其他部位，但以非暴露部位多見。其大小不一，一般直徑l～2cm或更大，邊界清楚，多呈卵圓或其他形狀，不突出皮膚。約20%的患者在腋窩與會陰部有雀斑樣色素沉著，稱為腋部雀斑(Axillary fleelding)，具有診斷意義。牛奶咖啡斑在正常人也可見到，但數(shù)目很少。一般而言，正常小兒可有l(wèi)～2個牛奶咖啡斑，直徑多在0.5cm以內(nèi)，3個以上者則屬異常，應(yīng)考慮本病的可能性[10]。

6神經(jīng)纖維瘤病的Riccardi分類

按照Riccardi的分類[11]，神經(jīng)纖維瘤病分為8個類型。NFl型(Von Recklinghausen型)的診斷標(biāo)準(zhǔn)具備下列2條或2條以上:①6個或6個以上牛奶咖啡斑。在青春期前最大直徑超過5mm，青春期以后和成年人最大直徑超過15mm;②2個或2個以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或一個叢狀神經(jīng)纖維瘤;③在腋窩或腹股溝區(qū)有雀斑;④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;⑤2個或2個以上Lisch結(jié)節(jié)(虹膜錯構(gòu)瘤);⑥特殊的骨性損害，如蝶骨發(fā)育異?；蜷L骨皮質(zhì)變薄，伴有或不伴有假性關(guān)節(jié)病;⑦根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，與NF1型有關(guān)的一級親屬(雙親、兄弟姐妹或子孫后代)。NF2型(聽覺型)，具備下列任何一條者即可診斷:①適當(dāng)?shù)挠跋窦夹g(shù)檢查(如CT或MR)可見雙側(cè)第8對顱神經(jīng)瘤;②與NF2型有關(guān)的一級親屬以及單側(cè)第8對顱神經(jīng)瘤或下列兩種:神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、雪旺氏細胞瘤、青年后囊下晶體混濁;NF3型(混合型)的臨床特點是多發(fā)性腦和脊髓腫瘤，伴有牛奶咖啡斑和神經(jīng)纖維瘤;NF4型(變異型)的特點是牛奶咖啡斑和彌漫性神經(jīng)纖維瘤，不能進一步分類;NF5型(局限型)的臨床特點是牛奶咖啡斑或神經(jīng)纖維瘤，或兩者均有，局限于某部位;NF6型(牛奶咖啡斑型)特點是多發(fā)牛奶咖啡斑而無神經(jīng)纖維瘤;NF7型(遲發(fā)型)的臨床特點是20歲以后發(fā)生的神經(jīng)纖維瘤病;NF8型僅有神經(jīng)纖維瘤而無任何其他類型的特點。在以上8種類型中，NF1型約占神經(jīng)纖維瘤病的85%～9O%。局限性神經(jīng)纖維瘤病(NF5)是NF1型的局部表現(xiàn)，且是8型中唯一非遺傳性的。

7鑒別和診斷

當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者有皮膚牛奶咖啡斑及皮下結(jié)節(jié)時，診斷多不困難，下列方法有助于進一步確定診斷:①詳細詢問病史，并對其家庭成員進行體格檢查;②皮膚活檢;③詳細地進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查及眼科檢查;④X線檢查:如顱骨平片、內(nèi)聽道、胸片、脊柱片等;⑤CT或MR檢查(有助于早期診斷);⑥腦電圖檢查;⑦脊髓造影。

盡管NF1和NF2是位于不同染色體的不同的基因突變所致，其臨床表現(xiàn)差別很大，但NF1和NF2之間診斷仍可能發(fā)生混淆，所以需要予以明確:①NF1患者可患有認知障礙(智力發(fā)育遲鈍、學(xué)習(xí)障礙)，有顯著數(shù)量的Lisch結(jié)節(jié)，而NF2患者沒有。周列民等[12]通過中國修訂的韋氏成人智力量表對中國人NF1患者進行智力損害和影響因素的研究發(fā)現(xiàn)NF1患者言語理解能力和知覺組織能力受損較重，而記憶力與注意力受損相對較輕且受病程及受教育程度影響;②NF2患者神經(jīng)鞘瘤很少發(fā)生惡變形成神經(jīng)纖維肉瘤;③NF2沒有明顯數(shù)量的牛奶咖啡斑，但可能比正常人數(shù)目多;④脊根部的啞鈴型腫瘤最容易引起診斷上的混亂，此類腫瘤在NF2為神經(jīng)鞘瘤，在NF1為神經(jīng)纖維瘤[13]。

8治療

NF1患者臨床表現(xiàn)千差萬別，根據(jù)腫瘤和病變的位置和數(shù)目，可以選擇相應(yīng)的手術(shù)和非手術(shù)治療。如腫瘤過大，妨礙身體活動或面部腫瘤影響容貌，或有壓迫癥狀時，可行手術(shù)切除。若腫瘤生長迅速并有劇痛時，應(yīng)及時切除，以防惡變。

3.1手術(shù)治療:①瘤體較小而局限者可直接切除縫合;②瘤體較大，但與深筋膜和深部組織界限清楚者可基本切除瘤體，植皮封閉創(chuàng)面;③瘤體巨大無法完全切除，且與深筋膜和深部組織界限不清者盡可能切除瘤體，并設(shè)計皮瓣，直接縫合。對于瘤體特別巨大而分布廣泛者，我們進行血管造影檢查，明確瘤體的營養(yǎng)動脈并給予栓塞，術(shù)中采用控制性低血壓和自體血回輸?shù)确椒ǎ行У亟档土顺鲅?，提高了切除巨大瘤體的安全性;④如直接切除預(yù)計無法直接縫合或局部皮瓣無法轉(zhuǎn)移修復(fù)者，預(yù)先埋置擴張器、二期手術(shù)切除瘤體并行擴張皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)。為減少術(shù)中出血采取的措施有:①在瘤體周圍用粗絲線預(yù)先環(huán)扎，以盡量減少切口滲血并阻斷腫瘤血供;②切口選在正常組織處;③用電刀向瘤體剝離時，盡量在帽狀腱膜、筋膜或骨膜上進行;④術(shù)中邊剝離邊止血，用大號溫?zé)猁}水紗布壓迫創(chuàng)面，并置止血明膠海綿，減少創(chuàng)面滲血;⑤從瘤體基部將整個腫瘤大塊掀起后，再從皮下切除腫瘤[14];⑥術(shù)中局部采用腫脹麻醉技術(shù)止血;⑦術(shù)后72h內(nèi)間斷拆除環(huán)扎縫線;⑧低壓麻醉。

3.2非手術(shù)治療:1987年有人用肥大細胞膜穩(wěn)定劑酮替酚治療NF，發(fā)現(xiàn)能阻止皮下腫瘤生長，減輕神經(jīng)纖維瘤的瘙癢和疼痛。進行外科治療的患者，同時服用酮替酚不出現(xiàn)過量出血。但近期療效如何，目前仍在觀察中。皮膚病變的激光治療只在短期內(nèi)有效。據(jù)報道H1和H2受體阻滯劑治療本病無效，深部X線放射治療通常無效。展望未來，基因治療可能是本病治療的一個方向 [15]。NF2的首選治療方法是手術(shù)，立體定位放療如伽瑪?shù)兑彩呛蜻x治療方法。針對兒童患者的放療需要慎重，以免引起腫瘤惡變、誘發(fā)產(chǎn)生其他腫瘤等后果。治療還應(yīng)包括針對平衡失調(diào)和耳聾的治療。

9并發(fā)癥及預(yù)后

NF并發(fā)癥較為常見和復(fù)雜，其中35%伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如腦腫瘤、癲癇、精神病、反應(yīng)遲鈍、學(xué)習(xí)能力差等。5%伴周圍神經(jīng)腫瘤。除此之外，NF尚可伴發(fā)其他腫瘤:白血病、胃腸道平滑肌瘤。而NF本身尚有一定惡變率，具體原因尚不清楚，可能與本病病因中基因異常有關(guān)。本病預(yù)后不一，大部分患者發(fā)展緩慢，有時呈靜止?fàn)顟B(tài)，可生存多年乃至終生。但也有個別患者發(fā)生惡變而危及生命。一般認為周圍神經(jīng)腫瘤遠期預(yù)后較好，而顱內(nèi)腫瘤不論單發(fā)或多發(fā)，其預(yù)后取決于其部位、性質(zhì)及治療措施等。手術(shù)治療后，如果腫瘤過大，含有不成熟成分時，術(shù)后常有復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)次數(shù)愈多，惡性程度亦逐漸增加。由于目前產(chǎn)前還沒有可靠的方法予以診斷，且本病患者子女發(fā)病率約為50%，故婚后絕育為最佳預(yù)防措施。

10小結(jié)

目前，對于NF的治療方法雖然很多，但無論是手術(shù)治療還是非手術(shù)治療，要達到徹底治愈都十分困難，對于體積較大位置較差的瘤體，術(shù)中仍顯得較為被動。近幾年來基因治療NF雖已取得長足發(fā)展，但由于NF基因有許多潛在突變位點，突變類型復(fù)雜，而且病變涉及全身多種器官，我們尚不能完全糾正NF突變的基因，因此，對于NF的治療我們還需要進一步的研究及探索。

[參考文獻]

[1]Mackool BT，F(xiàn)itzpatrick TB.Diagnosis of neurofibromatosis by cutaneous examination[J].Semin Neurol，1992，2(4):358-362.

[2]Mulvihill JJ，Parry DM，Sherman JL，et al.Neurofibromatosis 1(Recklinghausen disease) and Neurofibromatosis 2(Bilateral acoustic Neurofibromatosis) [J].Ann Itern Med，1990，113:39.

[3]劉玉光.先天性顱腦疾病[M].濟南:濟南出版杜，1993:58.

[4]Gotfried ON，Viskochil DH，F(xiàn)uhs DW，et a1.Molecular，genetic，and cellular pathogenesis of neurofibromatosis and surgical implications[J].Neurosurgery，2006，58:1-6.

[5]Huynh DP，Nechiporuk T，Pulst SM，et a1.Alternative transcripts in the mouse neurofibromatosis type 2(NF2)gene are conserved and code for schwannomins with distinct C-terminal domains[J].Hum Mo Genet，1994，3(7):1075-1079.

[6]Cunha KS，Barboza EP，Da Fonseca EC.Identification of growth hormone receptor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1[J].J Clin Pathol，2003，56:758-753.

[7]Margaret E，Mc Laughlin，Tyler Jacks. Progesterone receptor expression in neurofibromas [J].Cancer Res，2003，63:752-755.

[8]Kurien A，John PR，Milford DV. Hypertention secondary to progressive vascular Neurofibromatosis [J].Arch Dis Child，1997，76(5):454-455.

[9]李松華，呂立權(quán)，張秋林.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病血管病變的研究進展[J].中國矯形外科雜志，2002，9(3):278-280.

[10]傅誠強.神經(jīng)纖維瘤病(編譯)[J].國外醫(yī)學(xué)外科學(xué)分冊，2003，30(3):153-154.

[11]Riccardi VM. Neurofibromatosis，clinical heterogeneity[J].Curr Probl Cancer，1982，7:1.

[12]周列民.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病遺傳學(xué)發(fā)病機制的研究進展[J].中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.1998，19(2):135-138.

[13]楊 華，陳曉巍，高志強.Ⅰ型和Ⅱ型復(fù)合型神經(jīng)纖維瘤病一例[J].中華耳鼻喉頭頸外科雜志，2008，7:544-545.

[14]許 彪，王衛(wèi)紅，黎 明，等.頜面部巨大神經(jīng)纖維瘤的外科治療[J].華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2005，23(5):449-450.

[15]Riccardi VM.Mast-cell stabilizatlon to decrease neurofibroma growth，Prelimitary experience with ketotifen[J].Arch Dernuttol，1987，123(B):1011.

[收稿日期]2009-10-12 [修回日期]2009-12-24

編輯/李陽利