帕尼培南-倍他米隆的合成研究

王其軍 徐東成，2 謝建武，2

（1.浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江 金華 321004；2.浙江師范大學(xué)物理化學(xué)研究所，浙江省固體表面反應(yīng)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 金華 321004）

帕尼培南-倍他米?。?］以抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、毒性及耐藥性低等特點(diǎn)引起了廣泛的關(guān)注，已成為治療院內(nèi)嚴(yán)重感染、多重耐藥菌感染、混合感染的有效抗菌藥物，在世界抗生素市場中己占有重要地位。帕尼培南-倍他米隆屬碳青霉烯［2］類抗生素藥物，一直被認(rèn)為是日本潛在的"巨型炸彈"的新藥，帕尼培南的年銷售額約為0.75億美元，占青霉素類藥物的2.3％［3］，是一種很具有市場開發(fā)前景的新一代碳青霉烯類抗生素。由于帕尼培南-倍他米隆的開發(fā)難度較大，目前國內(nèi)尚無廠家研制開發(fā)帕尼培南-倍他米隆原料及制劑的報(bào)道，只有上海三共制藥有限公司進(jìn)口分裝帕尼培南-倍他米隆注射劑，商品名"克倍寧"，價(jià)格昂貴，0.25g/支規(guī)格的粉針劑單價(jià)為135元；0.5g/支的約為202～220元，按每次0.5g，每日兩次用量計(jì)算，單日單藥費(fèi)約為400元，不能為多數(shù)患者接受。因此，迫切需要對帕尼培南-倍他米隆進(jìn)行合成研究，開發(fā)該品原料及制劑產(chǎn)品，以替代進(jìn)口，降低藥價(jià)，為廣大患者服務(wù)；開發(fā)出符合工業(yè)化生產(chǎn)需要的合成路線和工藝，填補(bǔ)國內(nèi)空白；為今后國內(nèi)進(jìn)行碳青霉烯類藥物的開發(fā)和研究打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

經(jīng)文獻(xiàn)［4］調(diào)研，我們設(shè)計(jì)了帕尼培南-倍他米隆的合成路線如圖1所示：

圖1 帕尼培南-倍他米隆的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

本文所描述的實(shí)驗(yàn)若是對空氣和水敏感的反應(yīng)均在Schlenk裝置中進(jìn)行，若是對空氣和水不敏感的反應(yīng)在常規(guī)的裝置中進(jìn)行。試劑若無特別說明，均為市售CP或AR級，不經(jīng)特別處理，直接使用。有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板（TLC）、GC與LC/MS跟蹤監(jiān)測。產(chǎn)物純化時(shí)使用GF254硅膠（青島海洋化工，200～300目）或者HP-20AG型號大孔樹脂（上海摩速科學(xué)器材有限公司）層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇或者丙酮/水按不同比例的混合溶劑。熔點(diǎn)由WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀測定；紅外光譜在Nicolet 560型-FT紅外光譜測定儀上測定，固體樣品采用溴化鉀壓片法，液體樣品采用液膜法；核磁共振在Bruker AV-400（400MHz）核磁共振儀上測定，氘代氯仿、氘代二甲亞砜或氘代水作為溶劑，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)；氣相由6820（G1176A）測定；液相由Shimadzu LC-10Advp測定；質(zhì)譜用Waters ZQ-2000質(zhì)譜儀測定；元素分析在Vari-ELIII型元素分析儀上完成。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 4的合成

250mL圓底燒瓶中加入乙酰乙酸甲酯（5.8g，50mmol）、對硝基芐醇（7.65g，50mmol）和B（OH）3［5］（0.31g，5mmol），然后加入無水甲苯（100mL），加熱回流5h。GC檢測反應(yīng)完畢，減壓除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化得淡黃色固體9.95g，產(chǎn)率為84％，m.p：42～44℃。

1.2.2 5的合成

100mL的圓底燒瓶中加入化合物4（2.37g，10mmol）和乙腈（40mL），冰浴冷卻下加入Et3N（3.03g，30mmol）。然后再滴加對十二烷基苯磺酰疊氮［6］（3.51g，10mmol），約30min加完。移去冰浴，室溫?cái)嚢?h。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，過濾，濾液中加入乙醚（60mL）和水（60mL），分液，水層再用乙醚（60mL）萃取，合并有機(jī)相，依次用NaOH溶液（60mL，1mol/L）和水（60mL）洗滌，無水NaSO4干燥，濃縮得到淡黃色固體2.50g，產(chǎn)率：95％，m.p：127～129℃。

1.2.3 6的合成

N2保護(hù)下，將化合物5（2.63g，10mmol）、無水三乙胺（2mL，15mmol）和無水CH2C12（20mL）加入到50mL三頸瓶中，當(dāng)體系溫度降至2℃左右后，滴加叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯（TBDMSOTf）（2.75mL，12mmol），30min內(nèi)滴加完畢。反應(yīng)液在加入過程中立即變?yōu)槌赛S色澄清溶液，繼續(xù)保持體系在2℃下反應(yīng)3h。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，體系中加入CH2C12（50mL）稀釋，依次用水（20mL×3）和飽和NaCl水溶液（20mL×3）洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得黃色固體3.76g，收率：99.8％，m.p：91～94℃。

1.2.4 7的合成

N2保護(hù)下，250mL圓底燒瓶中加入干燥的二氯甲烷（100mL）和無水ZnCl2［7］（0.68g，5mmol），再加入化合物17（2.87g，10mmol）和化合物6（7.54g，20mmol），加熱回流6h。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，體系中加入乙酸乙酯（100mL），依次用飽和NaHCO3溶液（100mL）和飽和NaCl溶液（100mL）洗滌，無水NaSO4干燥，濃縮除去溶劑得黃色油狀粗產(chǎn)物，柱層析純化得淡黃色固體3.68g，產(chǎn)率：75％，m.p：107～109℃。

1.2.5 8的合成

50mL圓底燒瓶中加入化合物7（4.90g，10mmol）和甲醇（18mL），然后逐滴加入鹽酸（10mL，1mol/L），滴加完畢后室溫?cái)嚢?8h。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系冷凍后抽濾，濾餅依次用冷的甲醇水溶液（v/v：9/1，30mL）和冷的乙醚（30mL）洗滌，晾干得白色固體3.57g，產(chǎn)率：95％，產(chǎn)物分解溫度：156.5℃。

1.2.6 9的合成

50mL兩頸瓶中加入化合物8（1g，2.6mmol）和Rh2（OAc）4［8］（0.01g），抽真空充N2保護(hù)，換氣三次，N2保護(hù)下再注入干燥的乙酸乙酯（15mL），加熱回流5h，反應(yīng)液呈墨綠色。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，待反應(yīng)體系冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯（10mL×3）洗滌，減壓濃縮除去溶劑得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，再用乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色固體0.79g，產(chǎn)率：85％，m.p：115～117℃。

1.2.7 10的合成

500mL的圓底燒瓶中加入K2CO3（27.5g，200mmol）、（3R）-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽（12.35g，100mmol）和H2O（80mL），冷卻至2℃左右，然后逐滴加入含氯甲酸對硝基芐酯（21.55g，100mmol）的甲苯溶液（25mL），5℃下攪拌2h，TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，待反應(yīng)體系冷卻至室溫，過濾，濾餅用水洗滌后得粗產(chǎn)物，乙醇重結(jié)晶得到白色固體25.2g，產(chǎn)率：94.7％，m.p：109～111℃。

1.2.8 11的合成

室溫下，250mL三頸圓底燒瓶中將化合物10（13.3g，50mmol）溶入甲苯（20mL），然后同時(shí)逐滴加入三乙胺（8.4mL，60mmol）和MsCl（4.26mL，55mmol），兩者滴加速度盡量保持一致，滴加完畢后，室溫?cái)嚢?0min。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，加水（30mL），過濾，濾餅曬干即得產(chǎn)物白色固體15.4g，產(chǎn)率：89.5％，m.p：103～105℃。

1.2.9 12的合成

500mL圓底燒瓶中，加入化合物11（6.56g，20mmol）、硫代乙酸鉀（2.28g，20mmol）和溶劑DMF（200mL），在80℃下攪拌反應(yīng)3.75h。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，加入乙酸乙酯（400mL）和冰水（120mL），1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)體系pH=4，分液，有機(jī)層依次用水（200mL）和飽和NaCl（200mL）洗滌，無水NaSO4干燥，濃縮，柱層析純化得黃色固體5.18g，產(chǎn)率：80％，m.p：68～71℃。

1.2.10 13的合成

250mL圓底燒瓶中加入化合物12（6.48g，20mmol）和干燥的二氯甲烷（100mL），冷卻至-35℃，逐滴加入含甲醇鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28％的甲醇鈉甲醇溶液（4.63g，24mmol），-35℃攪拌反應(yīng)30min。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，冰水（100mL）淬滅反應(yīng)，稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至中性，二氯甲烷（100mL×3）萃取，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液（150mL）洗滌，無水NaSO4干燥，濃縮，柱層析純化得淡黃色固體5.61g，產(chǎn)率：94％，m.p：57～59℃。

1.2.11 14的合成

N2保護(hù)下，250mL圓底燒瓶加入化合物9（3.48g，10mmol）和無水乙腈（100mL），冷卻至0℃，依次逐滴加入二異丙基乙胺（1.55g，12mmol）和二苯氧基磷酰氯（3.22g，1.2mmol），20min內(nèi)滴加完畢，0℃攪拌反應(yīng)30min，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程（石油醚：乙酸乙酯=2：3，Rf=0.7）。反應(yīng)完畢后，再依次逐滴加入二異丙基乙胺（1.55g，12mmol）和無水乙腈（20mL）溶解的化合物13（3.58g，1.2mmol）。0℃下繼續(xù)反應(yīng)1h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程（二氯甲烷：甲醇=20：1，Rf=0.4）。反應(yīng)完畢后，大量淡黃色固體出現(xiàn)，冰醋酸調(diào)節(jié)體系pH=7，過濾，濾餅用冰水（100mL×3）洗滌，晾干即得產(chǎn)物；濾液中加入冰水，攪拌，淡黃色固體出現(xiàn)，抽濾，洗滌，晾干共得到淡黃色固體4.9g，產(chǎn)率：80％，m.p：143～146℃。

1.2.12 15的合成

將化合物14（3.0g，4.9mmol）、四氫呋喃（80mL）、磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.0，60mL）和10％鈀碳（1.5g）加入到高壓反應(yīng)釜中，在H2（4～5atm）條件下，40℃攪拌反應(yīng)2h。LC/MS檢測反應(yīng)完畢后，用硅藻土將鈀碳濾去，并用四氫呋喃（15mL）與水（10mL）的混合液洗滌濾餅。40℃下濾液濃縮除去四氫呋喃，乙酸乙酯（60mL×3）提取，水層先用大孔樹脂（HP-20AG型號）柱層析純化，凍干，得淺黃色粉末，再用水重結(jié)晶得到產(chǎn)物0.95g，產(chǎn)率：65％，分解溫度：265℃。

1.2.13 1的合成

50mL圓底燒瓶中加入化合物15（0.6g，2mmol）和磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.0，20mL），冷卻至0℃，緩慢滴加氫氧化鈉溶液（1mol/L）調(diào)節(jié)溶液的pH=8.5，然后將乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽［9］（1.2g，10mmol）分三次加入。每次加完后，需用氫氧化鈉溶液（1mol/L）調(diào)節(jié)溶液pH=8.5，加畢后，0℃反應(yīng)10min，5％鹽酸淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液先用大孔樹脂（HP-20AG型號）柱層析提純，凍干，得淺黃色粉末，再用水重結(jié)晶得到白色固體0.54g，產(chǎn)率：80％，m.p：193～195℃。

1.2.14 16的合成

50mL的圓底燒瓶中加入β-胺基丙酸（1g，10mmol）、氫氧化鈉（0.44g，11mmol）、碳酸氫鈉（2.9g，35mmol）和水（15mL），冷卻至2～5℃，逐滴加入苯甲酰氯（2.5mL，20mmol），滴加完畢后，5℃反應(yīng)2h。用碳酸氫鈉水溶液和茚三酮跟蹤反應(yīng)進(jìn)程（體系不顯色時(shí)代表反應(yīng)完全）。反應(yīng)完畢后，用鹽酸酸化直至大量白色固體出現(xiàn)，過濾，濾餅用熱的苯（10mL×3）洗滌，晾干即得白色固體1.64g，產(chǎn)率：85％，m.p：132～133℃。

2.1產(chǎn)品的表征

4：m.p.：42～44℃；nmax（KBr）/cm-1：3422，3115，2945，1748，1719，1605；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.30（s，3H），3.60（s，2H），5.29（s，2H），7.55（d，J=8.0Hz，2H），8.22（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ30.3，49.8，65.4，123.7，128.4，142.6，147.8，166.6，200.1；MS（ESI）found：［M+H］+=238；Anal.Calcd.for C11H11NO5，C，55.70；H，4.67；N，5.90；Found C，55.72；H，4.65；N，5.93.

5：m.p.：127～129℃；nmax（KBr）/cm-1：3656，3402，3084，2943，2149，1711，1662；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.49（s，3H），5.37（s，2H），7.55（d，J=8.0Hz，2H），8.26（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ28.3，45.4，65.4，124.0，128.7，142.2，147.9，161.0，189.6；MS（ESI）found：［M+H］+=264；Anal.Calcd.for C11H9N3O5，C，50.20；H，3.45；N，15.96；Found C，50.22；H，3.42；N，15.93.

6：m.p.：91～94℃；nmax（KBr）/cm-1：3390，3079，2931，2858，2111，1700，1605，1524；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.23（s，6H），0.92（s，9H），4.28（d，J=2.5Hz，1H），4.98（d，J=2.5Hz，1H），5.33（s，2H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.23（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ1.2，1.9，22.9，30.5，69.6，95.4，128.7，133.1，145.1，147.9，146.3，163.5；MS（ESI）found：［M+H］+= 378；Anal.Calcd.for C17H25N3O5Si，C，53.81；H，6.64；N，11.07；Found C，53.75；H，6.67；N，11.10.

7：m.p.：107～109℃；nmax（KBr）/cm-1：3101，2929，2854，2138，1763，1712，1664；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.03（s，6H），0.82（s，9H），1.17（d，J=6.0Hz，3H），2.82～2.84（m，1H），2.94～3.01（m，1H），3.34（dd，J=2.8，17.6Hz，1H），3.98（d，J=9.6Hz，1H），4.14～4.17（m，1H），5.34（s，2H），6.26（s，1H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.21（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ-5.0，-4.3，17.9，22.5，25.7，45.4，46.3，63.9，65.4，65.6，123.9，128.7，142.1，148，160.7，168.1，190.14；MS（ESI）found：［M+H］+=491；Anal.Calcd.for C23H31N3O7Si，C，56.42；H，6.38；N，8.58；Found C，56.32；H，6.40；N，8.51.

8：decomposed：156.5℃；nmax（KBr）/cm-1：3396，2971，2900，2141，1736，1711，1662，1606；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.31（d，J=6.4Hz，3H），1.83（s，1H），2.91（d，J=4.8Hz，2H），3.16～3.23（m，1H），3.29～3.35（m，1H），3.99～4.02（m，1H），4.18～4.21（m，1H），5.37（s，2H），6.27（s，1H），7.55（d，J=8.0Hz，2H），8.26（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ22.3，40.2，45.6，45.6，63.7，64.4，65.6，124.1，129.1，143.8，147.7，161.1，168.2，190.3.MS（ESI）found：［M+H］+=377；Anal.Calcd.for C17H17N3O7，C，54.40；H，4.57；N，11.20；FoundC，54.35；H，4.60；N，11.16.

9：m.p.：115-117℃；nmax（KBr）/cm-1：3470，3077，2970，2916，1749，1605，1521；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.40（d，J=4.0Hz，3H），2.45～2.52（m，1H），2.91～2.98（m，1H），3.19～3.22（m，1H），4.14～4.18（m，1H），4.32～4.35（m，1H），4.77（s，1H），5.25～5.36（m，2H），7.54（d，J=8.0Hz，2H），8.24（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ22.1，41.3 51.9，64.0，65.8，66.3，68.3，123.9，128.4，141.9，164.8，172.4，206.7；MS（ESI）found：［M+H］+=349；Anal.Calcd.for C16H16N2O7，C，55.17；H，4.63；N，8.04；Found C，55.21；H，4.58；N，8.05.

10：m.p.：109～111℃；nmax（KBr）/cm-1：3374，3081，2984，2911，1673，1607，1536；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.96～2.00（m，2H），2.29～2.39（m，1H），3.45～3.61（m，4H），4.50（s，1H），5.22（s，2H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.20（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ33.1，44.3，54.8，65.4，71，123.8，128.0，144.3，147.5，154.9；MS（ESI）found：［M+H］+=267；Anal.Calcd.for C12H14N2O5，C，54.13；H，5.10；N，10.52；Found C，54.18；H，5.13；N，10.45.

11：m.p.：109～111℃；nmax（KBr）/cm-1：3394，3083，2946，1938，1718，1606，1522；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.17～2.20（m，2H），3.05（s，3H），3.55～3.82（m，4H），5.22（s，2H），5.29（s，1H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.20（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ32.6，38.7，44.0，52.5，65.6，79.6，123.8，128.2，143.9，147.6，154.8；MS（ESI）found：［M+H］+=345；Anal.Calcd.for C13H16N2O7S，C，45.34；H，4.18；N，8.14；Found C，45.36；H，4.13；N，8.16.

12：m.p.：68～71℃；nmax（KBr）/cm-1：3406，3089，3048，2878，1714，1681，1604；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.85～2.01（m，1H），2.29～2.36（m，3H），3.35～3.38（m，1H），3.52～3.56（m，2H），3.84～3.89（m，1H），4.00～4.02（m，1H），5.25（s，2H），7.52（d，J=8.0Hz，2H），8.22（d，J=8.0Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ-0.7，25.9，55.8，56.4，67.6，96.8，111.8，112.3，115.9，128.2，150.6，153.8；MS（ESI）found：［M+H］+=328；Anal.Calcd.for C12H14N2O5S，C，51.84；H，4.97；N，8.64；Found C，51.80；H，4.99；N，8.62.

13：m.p.：57～59℃；nmax（KBr）/cm-1：3393，3109，2885，2585，1715，1604，1517；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.73～1.75（m，1H），1.88～1.91（m，1H），3.32～3.36（m，1H），3.47～3.51（m，2H），3.66～3.68（m，1H），3.79～3.84（m，1H），5.23（s，2H），7.53（d，J=8.0Hz，2H），8.22（d，J=8.0Hz，2H）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ35.8，45.9，55.3，65.4，127.4，128.3，132.3，144.2，147.6，154.0；MS（ESI）found：［M+H］+=283；Anal.Calcd.for C12H14N2O4S，C，51.05；H，5.00；N，9.92；Found C，51.08；H，4.96；N，10.00.

14：m.p.：143～146℃；nmax（KBr）/cm-1：3548，3076，2963，1774，1701，1605，1546；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.35（d，J=6.0Hz，3H），1.91～2.08（m，1H），2.03（d，J=12.0Hz，1H），2.28～2.43（m，1H），3.17～3.22（m，3H），3.42～3.52（m，2H），3.63～3.75（m，2H），3.85～3.89（m，1H），4.24～4.28（m，2H），5.21～5.24（m，3H），5.49（d，J=12.0Hz，1H），7.50（d，J=8.0Hz，2H），7.64（d，J=8.0Hz，2H），8.19～8.22（m，4H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ11.9，17.2，18.5，21.9，32.3，40.9，42.4，45.2，53.0，65.5，67.1，120.4，124.3，128.1，129.1，143.0，143.9，146.5，147.6，153.8，154.1，160.6，175.8；MS（ESI）found：［M+H］+=613；Anal.Calcd.for C28H28N4O10S，C，54.90；H，4.61；N，9.15；Found C，54.85；H，4.59；N，9.22.

15：decomposed：265℃.；nmax（KBr）/cm-1：3407，2969，2772，2458，1767，1615，1394；1H NMR（400 MHz，D2O）：δ1.10（d，J=8.0Hz，3H），1.87～1.89（m，1H），2.29～2.34（m，1H），3.04（d，J=8.0Hz，2H），3.15～3.25（m，4H），3.32～3.34（m，1H），3.82～3.86（m，1H），4.01～4.07（m，2H）；13C NMR（100MHz，D2O）：δ20.1，30.9，39.6，41.0，44.6，51.5，52.4，64.8，65.1，131.4，136.7，167.9，179.5；MS（ESI）found：［M+H］+=299；Anal.Calcd.for C13H18N2O4S，C，52.33；H，6.08；N，9.39；Found C，52.35；H，6.05；N，9.37.

1：m.p.：193～195℃；nmax（KBr）/cm-1：3403，2973，2785，1765，1603，1517；1H NMR（400MHz，D2O）：δδ1.06（d，J=8.0Hz，3H），1.88～1.91（m，1H），2.05（d，J=8.0Hz，3H），2.23～2.30（m，1H），3.00～3.03（m，2H），3.19～3.22（m，1H），3.36～3.88（m，5H），3.99～4.03（m，2H）；13C NMR（100MHz，D2O）：δ18.0，20.1，31.3，39.4，41.8，46.8，48.5，52.6，54.0，55.9，61.7，65.1，163.0，167.9，179.5；MS（ESI）found：［M+H］+=340；Anal.Calcd.for C15H21N3O4S，C，53.08；H，6.24；N，12.38；Found C，53.10；H，6.20；N，12.35.

16：m.p.：132～133℃；nmax（KBr）/cm-1：3341，3283，3065，2927，1707，1645，1605；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.72（t，J=8.0Hz，1H），3.73（q，J=6.0，12.0Hz，2H），6.95（s，1H），7.41（t，J=7.6Hz，2H），7.49（t，J=6.8Hz，1H），7.75（d，J=7.2Hz，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ33.8，35.3，127.0，128.6，131.8，134.0，168.0，177.1；MS（ESI）found：［M+H］+=194；Anal.Calcd.for C10H11NO3，C，62.17；H，5.74；N，7.25；Found C，62.21；H，5.71；N，7.27.

2.1 結(jié)論

從乙酰乙酸甲酯、對硝基芐醇以及單環(huán)β-內(nèi)酰胺出發(fā)，經(jīng)過酯交換、重氮化等六步反應(yīng)，以48.2％的總收率完成了帕尼培南雙環(huán)母核的構(gòu)建；以（3R）-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過酰胺化、磺?；?、乙酰硫基親核取代反應(yīng)和皂化四步反應(yīng)，以63.7％的總收率完成了對帕尼培南側(cè)鏈的構(gòu)建；再將母核和側(cè)鏈進(jìn)行縮合對接，再經(jīng)過氫解脫保護(hù)和亞胺化完成了對帕尼培南的構(gòu)建，整條路線共十三步，總收率達(dá)到13.4％。同時(shí)以85％的收率完成了對倍他米隆的合成。本文為帕尼培南-倍他米隆的合成提供了一種高效、高收率、環(huán)境友好且生產(chǎn)成本低的合成方法，對今后國內(nèi)進(jìn)行碳青霉烯類藥物的開發(fā)和研究具有實(shí)際指導(dǎo)意義。

［1］（a）John D，Buynak，M Narayana R，et al.Useful chemistry of 3-（l-methylethylidene）-4-acetoxy-2-azetidinone：a formal synthesis of（+）-asparenomycin C［J］.J.Org.Chem.，1985，50：4245-4252；（b）Tesuo M，Yulio S，Toshihiko H，et al.Systhesis and in vitro activity of new carbapenem RS-533［J］.The Journal of Antibiotics，1983，36（8）：1034-1039；（c）Yutaka N，Tadafumi K，Tetsuya Y，et al.Practical large-scale synthesis of the 2-aminomethylpyrrolidin-4-ylthio-containing side chain of the novel carbapenem antibiotic doripenem［J］.Organic Process Research＆Development，2003，7：649-654；（d）Huw M L，Davies J H，Craig，T.Synthesis and chemistry of donor/acceptor-substituted cyclopropenes［J］.J.Org.Chem.，1995，60：7529-7534.

［2］Kazuhiko K，Masahiko S，Tooru K，et al.2-Substituted 2，3-dihydro-4H-1，3-benzoxazin-4-ones：a novel auxiliary for stereoselective synthesis of 1β-methylcarbapenems［J］.J.Org.Chem.，1995，60：1096-1097.

［3］許鐵男.抗生素帕尼培南/貝他撲?。跩］.國外醫(yī)藥：合成藥.生化藥.制劑分冊，1996，17（3）：179-181.

［4］（a）Tetsuo M，Yukio S，Toshihiko H，et al.Carbapenen compounds，and compositions containing them：US，4552873［P］.1985-11-12.（b）Kahan F M，Kropp H.Combination of 2-substituted carbapenens with dipeptidase lnhibitors：EP，161546［P］.1985-11-21.（c）Yoshida A，Oda K.Process for preparing carbapenen and penem compoundsand new compounds involved in that process：EP，587436［P］.1994-03-16.

［5］Kondaiah G C M，Amarnath R L，Srihari B K，et al.Boric acid：an efficient and environmentally benign catalyst for transesterification of ethyl acetoacetate［J］.Tetrahedron Lett.，2008，49：106-109.

［6］（a）Ratcliffe W，Salzmann T N，Christensen B G.A novel synthesis of the carbapen-2-em ring system［J］.Tetrahedron Lett.，1980，21：31-34；（b）Oida S，Yoshida A，Ohki E.Synthetic approach directed at 1-carbapenems and 1-carbapenams［J］.Chem.Pharm.Bull.，1980，28：3494-3500.

［7］Nagao Y，Kumagai T，Nagase Y，et al.β-Lactams.1.highly diastereose-lective alkylation of 4-acetoxyazetidin-2-one useful for 1β-methylcarbape-nem synthesis［J］.J.Org.Chem.，1992，57（15）：4232-4237.

［8］John D，Buynak M，Narayana R，et al.Useful chemistry of 3-（-methylethylidene）-4-acetoxy-2-azetidinone：a formal synthesis of asparenomycin C［J］.J.Org.Chem.，1985，50：4245-4252.

［9］Dox A W.Acetamidine hydrochloride［J］.Organic Syntheses，1928，8：1-3.