血漿vWF與兒童原發(fā)性腎病綜合征高凝狀態(tài)的關(guān)系及低分子肝素鈣的藥物干預治療

吳冬科，楊 明，吳星恒

(南昌大學第一附屬醫(yī)院，南昌 330006)

兒童腎病綜合征(NS)是兒科常見疾病，目前隨著糖皮質(zhì)激素及新型免疫抑制劑的應用，療效不斷提高。然而仍有一部分患兒治療時間長、易復發(fā)、不易緩解、療效差，除了病理類型外，因高凝狀態(tài)引發(fā)的腎靜脈、肺等多部位栓塞是影響患兒預后的主要因素之一。凝血纖溶系統(tǒng)的紊亂及內(nèi)皮細胞損傷在NS發(fā)病過程中的作用日益受到關(guān)注［1］。其中D-二聚體(D-D)是反映機體纖溶活性的指標，血管性血友病因子(vWF)是促血栓形成的物質(zhì)，又是內(nèi)皮細胞損傷的標志物。本課題研究vWF水平的升高與兒童NS高凝狀態(tài)的關(guān)系，并予以低分子肝素鈣干預治療觀察療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2005～2009年住院的NS患兒，根據(jù)以下條件入選病例:1歲≤年齡≤14歲;性別不限;符合原發(fā)性NS診斷標準;能配合醫(yī)生隨訪觀察。排除標準:先天性及繼發(fā)性NS;有心、腦、肝等器質(zhì)性疾病;有糖尿病、高血壓病史;確診或可疑的血液系統(tǒng)疾病，血小板＜10萬，有出血傾向者;檢測前2周用過抗凝及溶栓類藥物;對低分子肝素鈣過敏。

1.2 方法

1.2.1 病例分組 40例NS患兒(患病組)，采用隨機單盲平行對照的實驗方法分為2組，每組各20例;隨機分為干預治療組(A組)和對照治療組(B組)，另選40例正常體檢小兒做為正常對照組(C組)。正常兒童與原發(fā)性NS患兒一般情況包括年齡、身高、體質(zhì)量等比較無差異。

1.2.2 治療方法 A組在基本治療［強的松1.5～2 mg/(kg·d)，最大劑量60 mg/d，部分患兒加用環(huán)磷酰胺沖擊等綜合治療］基礎上給予低分子肝素鈣(立邁青)干預治療，立邁青100 IU/(kg·d)抗凝+5%葡萄糖250 ml靜脈點滴，1次/d，療程4周。B組在基本治療基礎上予以雙嘧達莫片(潘生丁)口服抗凝，療程4周。觀察治療前及治療后4周的血漿 vWF、D-D、AT-Ⅲ、PT、APTT、血小板計數(shù)、24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白及膽固醇，比較各指標治療前后的變化。觀察有無出血傾向、肝功能損害、血小板減少及皮疹等副作用。測定C組血漿vWF、D-D、AT-Ⅲ、PT、APTT。

1.2.3 檢測方法 采用法國STA-R全自動血凝儀檢測vWF，試劑與耗材均為法國STAGO公司生產(chǎn)。采用福建太陽生物技術(shù)公司生產(chǎn)的血漿D-D測定試劑盒及酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定D-D。AT-Ⅲ采用發(fā)色底物法檢測。

1.2.4 高凝狀態(tài)的診斷標準 APTT比正常參考值(35～45 s)縮短＞10 s，PT比正常參考值(11～14 s)縮短 ＞3 s以上，D-D ＞0.5 mg/L。

1.2.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件，結(jié)果以表示，計量資料兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，成組資料組間比較用軼和檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血漿vWF、D-D及AT-Ⅲ水平 見表1。

表1 各組血漿vWF、D-D與AT-Ⅲ水平的變化()

表1 各組血漿vWF、D-D與AT-Ⅲ水平的變化()

注:與 C 組比較，*P ＜0.01

組別 n vWF(%) D-D(mg/L) AT-Ⅲ(%)患病組 40 250.74 ±71.21*1.68 ±2.65* 72.68 ±21.67*C組40 102.06 ±48.05 0.30 ±0.09 114.64 ±17.08

2.2 A、B組治療前后各指標變化 見表2、3。

表2 A、B 組治療前后血漿 vWF、D-D、AT-Ⅲ水平變化()

表2 A、B 組治療前后血漿 vWF、D-D、AT-Ⅲ水平變化()

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05，△P ＜0.01;與B 組治療后比較，#P ＜0.05

組別 vWF(%) D-D(mg/L) AT-Ⅲ(%) PT(s) APTT(s)A 組治療前 246.58 ±70.31 1.69 ±0.68 70.52 ±22.63 5.84 ±1.67 22.08 ±1.12治療后 110.36 ±43.52△# 0.45 ±0.13△# 106.08±15.97△# 12.07±1.04△ 37.72±5.82△B組治療前 247.86 ±67.42 1.63 ±0.64 71.67 ±23.08 5.16 ±1.27 21.43 ±0.94治療后 177.47 ±56.72* 0.98 ±0.35* 87.08 ±26.17* 11.06 ±2.86* 35.18 ±5.96*

表3 A、B組治療前后血清白蛋白、膽固醇及尿蛋白變化()

表3 A、B組治療前后血清白蛋白、膽固醇及尿蛋白變化()

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與B組治療后比較，△P＜0.05

組別 血清白蛋白(g/L)血清膽固醇(mmol/L)24 h尿蛋白定量(g)A 組治療前 15.48 ±3.43 10.43 ±2.32 5.08 ±1.47治療后 30.87 ±3.45＊△ 5.64 ±0.67＊△ 1.54 ±0.65＊△B組治療前 16.77 ±4.08 10.22 ±2.14 4.87 ±1.74治療后 26.08 ±4.71* 7.87 ±2.13* 2.34 ±0.89*

3 討論

兒童NS患者存在不同程度的高凝狀態(tài)，高凝狀態(tài)的存在是影響疾病治療和預后的重要因素［2］。臨床上有必要對患者血栓前狀態(tài)進行檢測以期早期預防性治療［3］。本研究顯示，兒童 NS患者血漿vWF、D-D較健康對照組增高，血漿 AT-Ⅲ水平降低，該結(jié)果提示血漿vWF、D-D及AT-Ⅲ水平是反映兒童NS高凝狀態(tài)的指標［4］。本實驗我們同時檢測了兒童NS及健康對照組的 PT、APTT、FIB、PLT等指標并進行對比分析，差異不明顯，表明其并不能早期反映血凝狀態(tài)，敏感性較差。本組40例患兒中3例出現(xiàn)腎靜脈血栓、1例并發(fā)下肢靜脈血栓，這4例患兒均有很高的vWF、D-D水平。

低分子肝素鈣是普通肝素通過降解純化而得到的一種新的抗凝劑。本研究干預治療組及對照治療組治療后均有尿蛋白及膽固醇水平下降，血清白蛋白明顯回升。干預治療組血漿vWF及D-D較治療前下降，血漿AT-Ⅲ較治療前上升，治療過程中無一例發(fā)生出血傾向，無一例出現(xiàn)肝功能損害，表明低分子肝素鈣抗凝治療安全有效［5］。針對高凝狀態(tài)，肝素至今仍列為首選藥物，臨床實踐表明，抗凝加纖溶治療不僅可解除高凝狀態(tài)，還可預防和治療血栓栓塞并發(fā)癥［6］。對已經(jīng)發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的腎病患兒，應盡早采用溶栓治療，可使新形成的血栓溶解變性，使腎病得以緩解，從而避免因持續(xù)高凝狀態(tài)使腎病向慢性進展和逐漸惡化，本組患兒中4例血栓患者加用尿激酶聯(lián)合治療，取得明顯療效。

原發(fā)性NS患兒的高凝狀態(tài)及血栓形成，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。如何早期預測高凝狀態(tài)，盡早進行干預治療，一直以來并沒有明確的預測標準。對于低分子肝素鈣抗凝的干預治療什么時候開始進行?治療的療程多長才能避免因持續(xù)高凝使腎病走向惡化?這些都是臨床值得探討的課題。

血漿vWF、AT-Ⅲ、D-D分別從血管內(nèi)皮細胞、抗凝、纖溶系統(tǒng)等不同角度反映患兒血液流變學狀態(tài)，測定方法簡便、性質(zhì)穩(wěn)定、結(jié)果可靠，較既往傳統(tǒng)的檢測指標有明顯的優(yōu)勢，不僅是反映NS患兒血栓前狀態(tài)的早期敏感指標［7］，也是判斷抗凝療效的良好指標。

原發(fā)性NS患兒機體內(nèi)高凝狀態(tài)程度的不同與諸多因素有關(guān)。有文獻報道［8］，其與病理類型具有一定相關(guān)性，并發(fā)腎靜脈血栓的NS病理類型中以膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎為多，而局灶性節(jié)段性腎小球硬化及微小病變腎病少見。本課題由于病例數(shù)有限，對于NS病理類型與高凝及血栓形成的相關(guān)性尚待進一步觀察研究。

原發(fā)性NS患兒機體內(nèi)存在著不同程度的高凝狀態(tài)，其程度往往與腎臟病變的嚴重性和活動性相平行。本課題觀察發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)在難治性NS(指激素抵抗、激素依賴或反復發(fā)作，且不能耐受激素副作用而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性NS)尤為突出，難治性NS患兒血漿vWF、D-D高于普通NS患兒，提示難治性NS患兒腎小球局部存在高凝和繼發(fā)纖溶亢進，有血栓形成的危險。血漿vWF、D-D可作為難治性NS患者高凝狀態(tài)、血栓形成及預后判斷的良好預測指標，對治療有重要意義。由于病例數(shù)有限，對于NS合并高凝狀態(tài)，為提高療效，低分子肝素鈣治療療程是否可適當延長，值得今后進一步探討。

［1］Nickolas TL，Radhakrishnan J，Appel GB.Hyperlipidemia and thrombotic complications in patients with membranous nephropathy［J］.Semin Nephrol，2003，23(4):406-411.

［2］張杰，劉健，唐未名.腎病綜合征患者凝血功能檢測的臨床意義［J］.臨床檢驗雜志，2005，23(5):375.

［3］王莉，李秋，張偉，劉琳硯.964例兒童原發(fā)性腎病綜合征的臨床分析［J］.第三軍醫(yī)大學學報，2008，2(19):1849-1851.

［4］Jiang X，Williams KM，Liauw WS，et al.Effect of ginkgo and ginger on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects［J］.Br J Clin Pharmacol，2005，59(4):425-432.

［5］Ozkayin N，Mir S，Kavakli K.Hypercoagulability risk factors in children with minimal change disease and the protective role of protein-C activity［J］.Int Urol Nephrol，2004，36(4):599-603.

［6］Al-Mugeiren MM，Abdel Gader AG，Al-Rasheed SA，et al.Tissue factor pathway inhibitor in childhood nephrotic syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2006，21(6):771-777.

［7］Singhal R，Brimble KS.Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome:pathophysiology and clinical management［J］.Thromb Res，2006，118(3):397-407.

［8］Schobersberger W，Hoffmann G，Gunga HC.Interaction of hypoxia and haemostasis—hypoxia as a prothrombotic factor at highaltitude［J］.Wien Med Wochenschr，2005，155(7-8):157-162.