阿德福韋酯聯(lián)合INF-α對慢性乙型肝炎的治療研究

朱宇佳

摘要: 目的:觀察阿德福韋酯聯(lián)合INF-α對慢性乙型肝炎(CHB)的療效及對乙型 肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)的影響。方法:184例CHB患者隨機分為治療組和對照組 ,治療組92例為阿德福韋酯和INF-α;對照組92例為單用阿德福韋酯,療程均為12個月, 每 3個月分別檢測肝功能?乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物?HBV DNA。其中40例患者(每組20例 )進行治療前?后兩次肝穿活檢。結(jié)果:在治療12個月時,治療組和對照組的HBV DNA差 異有顯著性意義(P<0.05),治療組的HBV DNA表達量明顯低于對照組,大部分患者肝組 織病 理有改善。結(jié)論:阿德福韋酯聯(lián)合INF-α能在一定程度上提高治療CHB的療效,而其對HBVDNA的影響有待進一步的研究。

關(guān)鍵詞:慢性乙型肝炎;HBV DNA;阿德福韋酯;INF-α

中圖分類號: R512.62 文獻標(biāo)識碼: A 文章編號: 1008-2409(2009)05-0814-03

Effect of INF-α and Adefovir combination therapy on patients with chronichep atitis B/ZHU Yu-jia∥Guigang Hospital Affiliated to Guangxi TCM University, Guigang 537100, China

Abstract:Objective:To observe the effect of combined application of INF-αand Adefovir in treating patients with chronic hepatitis B(CHB)and its influe nce on HBV DNA. Methods:184 patients were enrolled and randomized into two grou ps:the treated group(92 cases)and control group(92cases). The treated groupreceived INF-α and Adefovir simultaneously for 12 months. The control group re c eived Adefovir alone for 12 months. Liver function,virological parameters,seru mHBV DNA and HBV DNA were evaluated. Liver biopsy was taken before therapy and a fter 12 month treatment in 40 patients. Results:After 12 months treatment,ther e w as no difference in HBV DNA negative rate between treated group and control grou ps(P>0.05).Most of liver histology were improved in 40 patients. Conclusio n: Combined application of INF-α and l Adefovir could enhance the therapeutic eff e ct in treating CHB to certain extent,but effect on HBV DNA should be study furt her more.

Key words: chronic hepatitis B;HBV DNA;Adefovir;INF-α

阿德福韋酯在CHB抗病毒治療上的廣泛應(yīng)用是近年來CHB治療上的重大進展,對控 制病情?改善肝組織及預(yù)后均有良好的作用。免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能,尤其是 對HBV的特異性免疫;免疫調(diào)節(jié)劑還可以識別和破壞HBV感染的靶細胞,達到清除HBV的目的 。本研究采用抗乙肝病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑的方法,通過觀察阿德福韋酯聯(lián)合INF- α治療CHB的療效及對HBV DNA的影響,以探討CHB抗病毒治療上聯(lián)合用藥的方法。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集我院2006年6月至2007年6月184例(CHB)患者,男118例,女6 6例;年齡16 ~60歲,診斷符合2004年中華醫(yī)學(xué)會西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》及以下條件: ①HbsAg陽性或陰性,抗HBV DNA 陽性。②2ULN0.0 5)。

1.2 治療方法

治療組:92例用INF-α(500萬U/次,3次/周,皮下注射。療程6月),同時聯(lián) 用阿德福韋酯片劑(葛蘭素史克中國投資有限公司生產(chǎn),10mg/片),每次10mg,1次/d,早 晨空腹口服,療程12個月。對照組:單服阿德福韋酯片劑,劑量?療程同治療組。所有觀察 病例不加用降酶?退黃及其他抗病毒或免疫調(diào)節(jié)藥物。兩組患者均堅持全程治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床癥狀體征(如納差,腹脹,乏力,黃疸,肝區(qū)痛,肝脾大) :每半個月記錄1次。②HBVDNA:采用熒光定量PCR法,儀器為美國ABIPrisa7000型基因擴增 儀,試劑由深圳匹基生物工程股份有限公司提供,以5.00<102copies/ml定為陰性。每2 個月測1次。③肝功能:采用比色法,檢測儀器為美國杜邦德林公司Dimension全自動生化分 析儀,試劑為配套DADE BEARING BC4148。每2個月測1次。④肝組織病理檢測:兩組各有 20例患者于治療前與治療12個月后,在超聲導(dǎo)向下使用自動活檢槍配套16G切割針進行穿刺 ,組織長度均在20mm以上,常規(guī)HE染色,按2000標(biāo)準(zhǔn)進行炎癥活動度分級?纖維化程度分期 。⑤及時記錄各組的不良反應(yīng),一旦發(fā)生,根據(jù)具體情況予以積極處理。⑥ 統(tǒng)計學(xué)處理:采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行分析。率的比較采用χ²檢驗,計量資料采用 t檢驗。其中,HBV DNA定量結(jié)果進行對數(shù)轉(zhuǎn)換。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能生化及HBV DNA的變化

兩組治療前后肝功能生化及HBV DNA的變化見表1。

從表1看出,治療后治療組和對照組所有指標(biāo)差值對比,△HBV DNA有顯著性差異(P<0. 05),△TBIL?△DBIL?△AST?△ALT無顯著性差異(均P>0.05),表明治療組與對照組 比較 ,在改善肝功能方面以及降低HBV DNA表達量方面均有療效,表現(xiàn)在治療組和對照組治療前 后 ALT和HBV DNA對比(均P<0.05),提示阿德福韋酯在改善肝功能方面以及降低HBV DNA 表達量方 面均有明確療效;但在降低HBV DNA表達量幅度方面,治療組優(yōu)于對照組,表現(xiàn)在表1中 ,治療組在降低HBVDNA表達量幅度大于對照組,兩組比較t=3.286,P<0.05并且有統(tǒng)計 學(xué)意義。

2.2 肝組織病理學(xué)變化

共40例患者進行了治療前?后兩次肝穿活檢(治療組和對照組各2 0例)。病理改變見表2。鏡下大部分患者肝組織病理有不同程度的好轉(zhuǎn),按2000年標(biāo)準(zhǔn)進行 分級分期:炎癥活動度,治療組16例由G3降為G2,21例由G2降為G1,對照組各有2 例由G3降 為G2,10例G2降為G1,其余病例肝組織標(biāo)本雖鏡下可見改善,但尚達不到降一級的標(biāo) 準(zhǔn),如 匯管區(qū)炎癥細胞由較多變?yōu)樯倭?小葉內(nèi)點灶狀壞死每視野計數(shù)減少;纖維化程度,治療組 11例由S3降為S2,19例由S2降為S1,對照組1例由S3降為S2,9例由S2降為S 1,其余病例部分可見纖維化程度下降,如纖維隔變少?變細?變短,但尚達不到降一級 的標(biāo)準(zhǔn)。

3 討論

目前治療乙型肝炎,減輕肝臟病變,降低?防止肝硬化和肝癌的發(fā)生,從而提高患者的 生活質(zhì)量和生存率成為目前人們關(guān)注的課題[1]。近年來國內(nèi)外對CHB抗病毒藥物治 療已有了 很大進展,主要采用抗病毒?免疫調(diào)節(jié)?改善肝功能和防止慢性化發(fā)展等綜合治療,在其治 療原則上,國內(nèi)外肝病學(xué)界已達成共識,認(rèn)為抗病毒治療是其中最主要?最根本的治療措施 [2,3]。HBV屬嗜肝DNA病毒科,其具有逆轉(zhuǎn)錄活性的HBV-DNA聚合酶有著高度保守 的位于聚合 酶活性結(jié)構(gòu)域C區(qū)的YMDD基序,為核苷類抗病毒藥物的結(jié)合位點。而阿德福韋酯是近年來抗H BV藥物中較有代表性的核苷(nucleoside analogues)類似物的藥物,其作用機制在于其活性 代謝產(chǎn)物阿德福韋酯二磷酸鹽通過與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭以及整合到病毒DNA后, 引起乙肝病毒DNA鏈延長終止,從而發(fā)揮抑制HBV DNA的作用[4,5]。全球大規(guī)模臨 床試驗證實 ,患者使用阿德福韋酯后可以獲得病毒學(xué)?肝臟生化功能和組織學(xué)的改善[6-8]。 針對目前 暫無理想抗病毒藥物的現(xiàn)實,人們也將較多注意力集中于聯(lián)合藥物治療,寄希望于通過聯(lián)合 一些藥物,使阿德福韋酯的療效持久,病毒耐藥發(fā)生能夠減少或延緩。由于慢性乙肝存在免 疫功能低下和免疫耐受,以及免疫調(diào)節(jié)功能異常,使人體內(nèi)不能清除HBV,所以,在對慢性 乙肝治療中,有目的地選擇免疫調(diào)節(jié)劑,對提高人體免疫功能是十分重要的[9]。INF-α作 為一種免疫調(diào)節(jié)劑,具有廣泛的抑制病毒?抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫的作用[10]。如果患 者無α干 擾素禁忌證,而HbeAg陽性,ALT在正常值上限5~10倍,HBV DNA≤108copies/ml,女性 ,年齡 <40歲?非母嬰傳播?肝纖維程度輕及近期感染的患者,應(yīng)首選α干擾素[11,12] 。具體劑 量視患者的耐受性而定。一般為500萬U/次,每周3次或隔日1次,皮下注射。一般療程6~1 2個月,HBeAg陰性患者應(yīng)大于12個月[13-15]。干擾素的作用主要是通過干擾素與 細胞 膜上干擾素受體結(jié)合,誘生多種抗病毒蛋白,抑制HBV復(fù)制而起作用,要使病情持久性緩解 ,必須依靠該藥抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。

本研究試圖采用抗乙肝病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑的方法,通過觀察阿德福韋酯聯(lián)合 INF-α治療CHB的療效及對HBV DNA的影響,以探討慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療上聯(lián)合 用藥的方法。通過對比阿德福韋酯單用及聯(lián)合INF-α治療慢乙肝的療效,以探討聯(lián)合用藥 的效果。

研究表明,阿德福韋酯與INF-α聯(lián)合應(yīng)用(治療組)與單用阿德福韋酯組(對照組) 比 較,在改善肝功能方面以及降低HBV DNA表達量方面均有療效,表現(xiàn)在治療組和對照組治療 前 后ALT和HBV DNA對比(均P<0.05),提示阿德福韋酯在改善肝功能方面以及降低HBV DN A表達量 方面均有明確療效;但在降低HBV DNA表達量幅度方面,治療組優(yōu)于對照組,表現(xiàn)在表1 中,治療組在降低HBV DNA表達量幅度大于對照組,并且有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提 示阿德福韋酯聯(lián)合INF-α在降低CHB患者HBV DNA的表達水平幅度上優(yōu)于單用阿德福韋酯。 應(yīng) 用阿德福韋酯亦可明顯改善部分患者的肝組織病理學(xué)變化。本研究兩組患者(治療組5例和對 照組3例)進行治療前?后兩次肝穿,大部分患者肝組織病理有不同程度的好轉(zhuǎn),均未見加重 者。

以上結(jié)果表明,阿德福韋酯與INF-α聯(lián)合應(yīng)用能在一定程度上提高治療慢性乙型肝炎 的療效,但因筆者觀察的病例較少,療程較短,其遠期療效有待進一步驗證,其作用機制也 有待進一步探討。

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(收稿日期: 2009-05-02)

[責(zé)任編輯 王慧瑾 鄧德靈]