他汀類藥物防治敗血癥研究

郭藝芳　胡大一

他汀類藥物與敗血癥

敗血癥是由病原微生物感染所致的炎癥反應(yīng)綜合征，是一種常見的致死性疾病。過去數(shù)十年中，隨著ICU病房的建立與多種新型抗生素的臨床應(yīng)用，敗血癥所致的死亡曾一度呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但近年來由于抗生素的不規(guī)范使用，甚至濫用現(xiàn)象日益嚴(yán)重，各種致病菌耐藥株顯著增多，加之醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率日趨增高，致使敗血癥的患病率與致死率有所回升。迄今為止，雖然抗生素治療仍然是防治敗血癥的主要手段，但國內(nèi)外學(xué)者一直在探討其他可能有效的措施以改善敗血癥的防治現(xiàn)狀。

如前所述，他汀類藥物可能通過調(diào)脂、抗炎、抗氧化以及改善內(nèi)皮功能等多種機(jī)制對(duì)人體發(fā)揮有益作用。從理論上講，他汀類藥物強(qiáng)有力的抗炎作用可能有助于包括敗血癥在內(nèi)的感染性疾病的防治。此外，血管內(nèi)皮完整性的破壞是敗血癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，而大量研究表明，他汀有助于改善內(nèi)皮功能并維持血管內(nèi)皮的完整性，這同樣有助于控制敗血癥的病情。

2000年，Ando率先證實(shí)他汀可以改善敗血癥大鼠的生存率。該作者應(yīng)用脂多糖制作兩組敗血癥大鼠模型，其中1組于造模前應(yīng)用西立伐他汀。結(jié)果表明，對(duì)照組大鼠7天存活率為26.7％，而他汀預(yù)處理組為73.3％(P=O.016)。此研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，西立伐他汀預(yù)處理可以顯著降低敗血癥大鼠血清腫瘤壞死因子。

他汀類藥物防治敗血癥的可能機(jī)制

如前所述，他汀降低敗血癥患病率與死亡率的確切機(jī)制尚不清楚。初步研究提示，敗血癥的發(fā)病涉及多個(gè)環(huán)節(jié)的體液調(diào)節(jié)過程。而他汀類藥物可能從多種層面阻止抑制敗血癥的發(fā)生與發(fā)展。

維護(hù)血管內(nèi)皮功能敗血癥可對(duì)全身不同臟器與組織造成危害，而完整的血管內(nèi)皮系統(tǒng)是阻止血液循環(huán)中病原微生物及其毒素不利作用的重要屏障?；紨⊙Y時(shí)，在病原微生物及其毒素與多種炎癥反應(yīng)因子的持續(xù)作用下，血管內(nèi)皮系統(tǒng)常常受到顯著影響，甚至加速細(xì)胞凋亡，致使內(nèi)皮系統(tǒng)功能及其完整性被破壞。大量研究表明，他汀類藥物可以通過多種機(jī)制改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管內(nèi)皮系統(tǒng)的修復(fù)并維護(hù)其完整性。

抑制病原相關(guān)性分子模式識(shí)別人體免疫系統(tǒng)對(duì)微生物的識(shí)別是敗血癥發(fā)病的分子學(xué)基礎(chǔ)，也是其級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。在這一過程中有許多受體參與，這些受體可以特異性識(shí)別病原體上的保守序列，后者被稱為病原相關(guān)性分子模式。研究表明，他汀類藥物可以通過降低單核表面粘附分子表達(dá)、抑制。

他汀類藥物可防治敗血癥所引發(fā)的思考

雖然他汀類藥物在防治敗血癥中的確切作用尚有待于大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，但這一新發(fā)現(xiàn)仍然給予我們很多啟示。首先，他汀是作為一類調(diào)脂藥物問世并在臨床上廣泛應(yīng)用的。毋庸置疑，有效降低總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇水平、延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展仍然是此類藥物的主要作用機(jī)制。但近年來越來越多的證據(jù)表明，他汀的調(diào)脂作用并非患者獲益的惟一途徑，其改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化作用對(duì)于穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化病變而言同樣具有重要意義。新近發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能有助于降低敗血癥發(fā)病與致死的危險(xiǎn)性，將該類藥物的應(yīng)用范圍拓展到了心血管疾病范疇以外。這些新的發(fā)現(xiàn)提示我們，他汀類藥物可能具有更為廣泛的臨床作用，可能通過更多的作用機(jī)制對(duì)人體產(chǎn)生有益影響。

我們目前對(duì)此類藥物的了解可能還只是其全部作用的一小部分，其更全面的作用(包括有益的抑或有害的)尚有待我們進(jìn)一步探索。其次，對(duì)任何一種治療疾病的藥物或措施，我們應(yīng)該采用辨證的、發(fā)展的思維方式去對(duì)待，而不應(yīng)僅僅滿足或止步于現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)水平。

2000年Ando率先證實(shí)他汀可以改善敗血癥大鼠的生存率并不是一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)，而是根據(jù)當(dāng)時(shí)已有的研究結(jié)果(即他汀的抗炎作用)而有針對(duì)性設(shè)計(jì)的一項(xiàng)研究。隨后越來越多的觀察性臨床研究為他汀的這一新作用積累了更多的證據(jù)。對(duì)于這一初步研究結(jié)論我們既應(yīng)充分重視，進(jìn)一步開展更為深入的基礎(chǔ)與臨床研究，又不能輕易作出肯定性的結(jié)論，輕率決定將他汀類藥物常規(guī)用于敗血癥的防治，而是應(yīng)該盡早組織相關(guān)的大規(guī)模、前瞻性、對(duì)照性臨床試驗(yàn)，以便更為確鑿的論證他汀在敗血癥防治中的確切療效與地位。

他汀類藥物這一新作用的發(fā)現(xiàn)還為我們的醫(yī)學(xué)教育與繼續(xù)教育模式提出了挑戰(zhàn)。醫(yī)學(xué)是一門科學(xué)，固然需要以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對(duì)待，但嚴(yán)謹(jǐn)絕不意味著刻板與墨守成規(guī)。在醫(yī)學(xué)教育中，我們既應(yīng)著力培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生與臨床醫(yī)師科學(xué)、客觀、謹(jǐn)慎的治學(xué)精神，又要注意培養(yǎng)其辨證發(fā)展的進(jìn)取精神與獲取科學(xué)新知的強(qiáng)烈欲望。只有這樣，才能保證醫(yī)學(xué)事業(yè)健康、有序、高速的發(fā)展。