輔酶Ｑ₁₀對預(yù)防及緩解他汀類藥物的肌肉毒性可能有益

朱　軍

眾所周知，他汀類藥物在高膽固醇血癥、冠心病和動脈粥樣硬化預(yù)防及治療方面發(fā)揮著重要作用。但他汀類藥物治療也會出現(xiàn)各種肌肉相關(guān)癥狀或產(chǎn)生肌病，有時甚至限制了其應(yīng)用。有資料表明，接受大劑量他汀類藥物治療的高膽固醇血癥患者出現(xiàn)嚴重肌肉癥狀的發(fā)生率＜0.1％，且與劑量相關(guān)，但有肌肉疼痛者高達7％。即使患者血清肌酸激酶正常，他汀類藥物也可引起多種肌肉癥狀：16.3％患者反映有他汀類藥物引起的不適癥狀，其中以疼痛和僵硬最為常見。PRIMO研究(Prediction du Risque Musculaire enObservationnel，肌病危險因素觀察)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的肌肉癥狀發(fā)生率為10.5％，平均出現(xiàn)在使用藥物1個月后。在有肌肉癥狀者中，38％的患者日常活動受限，4％的患者臥床或不能工作。由此可以看出，他汀類藥物的毒、副作用問題非常嚴重。近年來國外研究報道，輔酶Q₁₀在預(yù)防及緩解他汀類藥物的肌肉毒性方面可能有益。

輔酶是維持酶正常功能所必需的，輔酶Q₁₀中的“Q”代表苯醌基團，不同來源的輔酶Q其苯醌側(cè)鏈異戊烯單位的數(shù)目不同，人類和哺乳動物是10個異戊烯單位，故稱輔酶Q₁₀。輔酶Q₁₀亦稱維生素Q₁₀泛醌等，是生物體內(nèi)廣泛存在的脂溶性醌類化合物。輔酶Q₁₀在人體內(nèi)分布很廣，心臟、肝臟、腎臟和胰腺中含量較高，人體內(nèi)總含量為0.5～1.5g。輔酶Q₁₀在細胞內(nèi)的分布為，細胞核內(nèi)占25％～30％，線粒體內(nèi)占40％～50％，微粒體內(nèi)占15％～20％，細胞質(zhì)內(nèi)占5％～10％。1957年，英國Morton教授等首次從牛心肌中分離得到輔酶Q₁₀；1970年，F(xiàn)olkers等應(yīng)用輔酶Q₁₀治療充血性心力衰竭。20世紀70年代開始，輔酶Q₁₀逐漸廣泛用于許多疾病中，如線粒體腦肌病和肌營養(yǎng)不良等。

幾乎所有心血管病患者其組織細胞內(nèi)均存在程度不等的輔酶Q₁₀缺乏。動物實驗證實，當(dāng)組織內(nèi)輔酶Q₁₀含量減少至75％時，心臟功能即明顯降低，而補充外源性輔酶Q₁₀可糾正心肌病變組織中的輔酶Q₁₀缺乏狀態(tài)，從而使患者臨床心功能癥狀得到改善。輔酶Q₁₀通過改善心肌代謝，提高心肌對缺血、缺氧的耐受性，延遲心肌缺血、壞死，改善心肌細胞功能。

他汀類藥物可引起肌肉細胞中的線粒體功能異常。肌病的發(fā)生可能部分與他汀類藥物抑制了內(nèi)源性輔酶Q₁₀的合成有關(guān)。在膽固醇的生物合成中，他汀類藥物在抑制膽固醇合成的限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的同時，也阻斷了輔酶Q₁₀合成的中間產(chǎn)物焦磷酸法尼酯(farnesyl pyrophosphate)的產(chǎn)生，從而使得循環(huán)中的輔酶Q₁₀水平降低。不同劑量的他汀類藥物均能降低體內(nèi)輔酶Q₁₀的濃度(約20％～40％)，降低程度與他汀類藥物使用時間與劑量密切相關(guān)。輔酶Q₁₀是線粒體能量產(chǎn)生所必要的輔助因子。肌肉細胞線粒體內(nèi)的輔酶Q₁₀缺乏會阻礙正常的細胞呼吸，進而影響到骨骼肌，引起包括橫紋肌溶解在內(nèi)的一些副作用。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究觀察了正在接受阿托伐他汀治療的高膽固醇血癥患者補充輔酶Q₁₀對血液中血脂及肝臟和肌酶的影響。49例患者均給予阿托伐他汀10mg／d×16 wk，其中24例還補充了輔酶Q₁₀100 mg/d，另25例給予安慰劑。輔酶Q₁₀組血LDL-c水平降低43％，而安慰劑組降低49％；輔酶Q₁₀組HDL-C增加更明顯。安慰劑組血漿輔酶Q₁₀水平為42％，補充輔酶Q₁₀可以增加血漿輔酶Q₁₀水平127％。研究者認為，阿托伐他汀會降低血漿輔酶Q₁₀水平，但補充后可以明顯增加，而血漿中輔酶Q₁₀水平的改變與肝酶和肌酶水平無關(guān)。在另一項對補充輔酶Q₁₀能否降低他汀類藥物治療相關(guān)的肌肉疼痛癥狀的研究中，具肌病癥狀患者經(jīng)隨機、雙盲給予輔酶Q₁₀(100 mg/d，n=18)或維生素E(400 IU／d，n=14)治療共30 d。治療前、后評價肌肉疼痛以及疼痛干擾日?；顒拥某潭?。結(jié)果在30 d后發(fā)現(xiàn)，輔酶Q₁₀治療組的疼痛嚴重性降低40％(P＜0.001)，疼痛干擾的日?；顒咏档?8％(P＜0.02)，而維生素E組的疼痛嚴重性以及疼痛干擾的日常活動未見顯著改變。該研究提示，補充輔酶Q₁₀可能能夠降低他汀類藥物治療相關(guān)的肌肉疼痛。但也有研究觀察了辛伐他汀治療(每天20 mg)6個月對骨骼肌高能磷酸鹽和輔酶Q₁₀濃度的影響，結(jié)果顯示辛伐他汀治療后的骨骼肌高能磷酸鹽和輔酶Q₁₀濃度與治療前相似，與對照組無差異。雖然有研究認為他汀類藥物治療時肌肉內(nèi)的輔酶Q₁₀水平降低，但Laak-sonen等觀察到他汀類藥物并不降低肌肉內(nèi)的輔酶Q₁₀水平。他汀類藥物的肌痛副反應(yīng)與輔酶Q₁₀缺乏間的關(guān)聯(lián)仍未明確。

總之，到目前為止，仍然沒有充分證據(jù)表明，在他汀類藥物相關(guān)肌病中輔酶Q₁₀缺乏為其確切發(fā)病機制。所以，現(xiàn)不推薦他汀類藥物治療患者常規(guī)使用輔酶Q₁₀然而，由于輔酶Q₁₀無已知危險且有一些初步、無對照的試驗表明其有效性，輔酶Q₁₀可以試用于那些已出現(xiàn)肌痛且不滿意其它藥物治療的他汀類藥物治療者。一些患者可能有效，即使僅起到安慰劑作用。