白細胞生長因子的合理應用

陳　字　陳勤奮

中圖分類號：R969.3文獻標識碼：c文章編號：1006-1533(2009)09-0391-03

近年來，隨著臨床醫(yī)學和生物技術(shù)的發(fā)展，各種細胞因子在臨床得到廣泛應用，其中促進白細胞生長的集落刺激因子(CSF)在臨床中的應用尤為廣泛。但是，在應用CSF中還存在一些欠規(guī)范和不合理之處?？紤]到CSF的價格昂貴以及潛在的一些近期或遠期不良反應，對CSF的使用仍然需要基于循證醫(yī)學的臨床規(guī)范或者指南來加以指導，盲目或者隨意擴大CSF的臨床使用指征是不合適的。

國內(nèi)尚缺乏真正基于循證醫(yī)學的CSF應用指南。筆者在此介紹美國臨床腫瘤學會(ASCO)推出的白細胞生長因子應用指南，后者最初于1994年發(fā)表，并經(jīng)1996、1997、2000和2006年的數(shù)次更新。這個指南的目的是指導藥物或者技術(shù)的合理應用，同時推薦那些被證明有積極意義的治療方式。

1ASCO關(guān)于促進白細胞生長的CSF應用指南簡介

ASCO關(guān)于CSF的指南可以在ASCO網(wǎng)站(http：／／www..asco.org／guidelines／wbcgf)查尋。該指南一共包括12個部分，簡介如下。

1)一級預防性使用CSF。一級預防是指，如果病人存在某些特殊情況而具有粒細胞減少性發(fā)熱(FN)的高危險性，預防性地使用CSF預防FN。CSF一級預防性使用應當根據(jù)如下因素決定：年齡、既往病史、疾病特點和化療方案的骨髓毒性；需要或者推薦采用劑量密集型方案；臨床試驗資料表明FN危險性在20％或以上時。在以下特殊情況時可以考慮預防性使用CSF，即使FN風險<20％：年齡>65歲；體力狀況很差；曾有FN；營養(yǎng)狀態(tài)差；有開放性傷口，或者有活動性感染；進展期的惡性腫瘤；強烈的前期治療；聯(lián)合放、化療；腫瘤骨髓侵犯造成的血細胞減少；其它嚴重的并發(fā)癥。

2)二級預防性使用CSF。二級預防是指，前一療程不曾一級預防性使用CSF，但經(jīng)歷了中性粒細胞減少的并發(fā)癥，本次考慮到無病生存時間、總生存時間或治療效果而不能減少化療劑量，故預防性地使用CSF。必須指出，尚缺乏CSF二級預防效益的隨機、對照研究結(jié)果。

3)CSF的治療性使用。治療性使用是指，在患者出現(xiàn)粒細胞減少或者發(fā)生FN時作為重要治療手段應用。特別需要指出的是，對于沒有發(fā)熱感染的單純中性粒細胞減少患者，CSF不應當作為常規(guī)使用。即使在有發(fā)熱和中性粒細胞減少的患者中，CSF也不應當常規(guī)用作抗感染治療的輔助治療，除非患者的確存在粒細胞減少和伴有感染、發(fā)熱，并且具有以下高危因素：較長時間(>10d)和嚴重粒細胞減少(粒細胞9

的適應證仍然應當?shù)玫絿栏窨刂?。只有那些粒細胞嚴重或者持久缺乏、或者同時具有高危因素的患者，才應當使用CSF。對于粒細胞減少伴有感染的患者，最重要的治療應該建立在及時、準確的病原學檢查和有效的抗感染藥物上，盲目使用CSF不但會增加醫(yī)藥費用，還會帶來一些不良反應，同時也不會提高臨床療效。至于少數(shù)情況下，為了滿足“手術(shù)要求”、“用藥要求”的血常規(guī)“指標”而使用CSF，明顯缺乏臨床合理性。對于由一些藥物或者系統(tǒng)性疾病引起的粒細胞輕、中度減少，基于改善血常規(guī)指標而使用CSF，也是缺乏科學依據(jù)的。

2)CSF另外一個主要的應用指征是化療后引起的粒細胞減少。化療后粒細胞嚴重減少，常常會造成感染或者使得感染難以控制。ASCO專門制定了一個基于臨床實踐的標準，即如果粒細胞減少造成的感染威脅概率超過20％，則推薦使用CSF。概率的計算方法來自于臨床實踐，因此具有指導意義。詳細的資料可以參考ASCO網(wǎng)站的指南全文。在此，筆者僅僅指出，臨床中并非所有粒細胞減少都需要使用CSF，應當充分權(quán)衡CSF的藥效和患者的危險程度，方可作出恰如其分的臨床決策。

3)CSF的出現(xiàn)，使得化療的強度得到相當大的保證，也使得加大化療劑量成為可能。但是值得思考的問題是，伴用CSF的化療效果并未得到根本性提高。這一事實提示，設(shè)計出更合理和更有效的化療方案才是提高腫瘤治療療效的主要途徑。通過CSF保護來提高化療強度，至少從現(xiàn)有臨床資料看不是上上之策。

4)ASCO指南中關(guān)于使用CSF“預激”化療的態(tài)度是偏于謹慎的。近年來的l臨床實踐證實，設(shè)計合理的“預激”化療，包括CSF“預激”加溫和化療的CAG方案(G-CSF聯(lián)合阿克拉霉素和小劑量阿糖胞苷)，以及CSF“預激”加強烈化療的FLAG方案(G-CSF聯(lián)合氟達拉賓和中、大劑量阿糖胞苷)，在AML的治療中取得了良好療效。現(xiàn)在多數(shù)學者認為，“預激”化療具有一定的臨床療效和應用潛力。

5)對于老年和兒科患者使用CSF，ASCO的推薦意見非常值得參考。

6)對于CSF的不良反應值得重視?；颊邔SF一般耐受性良好，但是偶爾也會發(fā)生脾臟破裂等嚴重不良反應。在外周血造血干細胞動員中，ASCO推薦使用10／μg／kg。筆者單位在實際工作中，無論對于健康供者還是腫瘤患者，采用5μg／kg的劑量，同樣可以取得滿意效果。因此，臨床使用中不宜過分追求高劑量，在追求療效的同時，始終不能忘記藥物所無法避免的不良反應。

期待未來有基于中國人群臨床資料的CSF臨床使用指南問世，這樣必將使得中國醫(yī)務工作者和中國的患者獲益更多。