抗腫瘤藥新品與研發(fā)進(jìn)展

黃勝炎

中圖分類號(hào)：R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-1533(2009)09-0413-03

世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，在未來幾十年中，癌癥死亡人數(shù)將顯著增加，至2015年估計(jì)為900萬例，2030年將增至1140萬例。全球抗腫瘤藥市場(chǎng)是繼心血管藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥后的第三大醫(yī)藥市場(chǎng)，目前正迅速發(fā)展。據(jù)預(yù)測(cè)，至2010年，腫瘤藥物的銷售額將增至500多億美元，增長(zhǎng)率為11％以上。近年新上市的抗腫瘤藥新分子實(shí)體有依維莫司(everolimus)、米伐木肽(mifamurtide)和地加瑞克(degarel-ix)等。

腫瘤疫苗利用患者自身的腫瘤細(xì)胞、腫瘤特異性抗原及其它免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞治療和預(yù)防腫瘤，開辟了一條安全、有效治療腫瘤的現(xiàn)代途徑，部分產(chǎn)品已上市，另有10余個(gè)產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，可望不久陸續(xù)上市。預(yù)測(cè)腫瘤疫苗市場(chǎng)規(guī)模至2012年將達(dá)80億美元。

研發(fā)抗腫瘤釋藥系統(tǒng)是一種挑戰(zhàn)，其發(fā)展趨勢(shì)不再是簡(jiǎn)單地將藥物制成不同給藥途徑的新制劑，而是病灶靶位給藥。此種新途徑不僅是常規(guī)化療和放療的補(bǔ)充，而且還能防止損傷正常組織和產(chǎn)生耐藥性。一些用于腫瘤釋藥的新型方法采用微粒作為抗腫瘤藥的載體，注入血液循環(huán)后以外加磁場(chǎng)引導(dǎo)藥物靶位給藥。聚乙二醇化藥物注射劑可克服抗癌釋藥的障礙，其它載體還有脂質(zhì)體、微球和單抗等，新近腺病毒載體定位碼基因(sitimageneceradenovec)已獲準(zhǔn)上市。釋藥的戰(zhàn)略是根據(jù)腫瘤的類型和患病部位的不同進(jìn)行靶位給藥：卡莫司汀生物降解植入劑已用于治療腦部惡性腫瘤；栓塞微球能阻塞對(duì)腫瘤、類纖維瘤和動(dòng)、靜脈變形的血供，最終殺滅腫瘤。

腫瘤釋藥系統(tǒng)市場(chǎng)的成長(zhǎng)與抗癌藥市場(chǎng)發(fā)展息息相關(guān)。據(jù)預(yù)測(cè)，至2010年全球抗腫瘤釋藥系統(tǒng)銷售額將增至184億美元，2015年增至380億美元。新釋藥系統(tǒng)腺病毒載體定位碼基因和腎癌疫苗維特斯朋(vitespen)引人注目。

1口服制劑

1.1依維莫司片

諾華公司產(chǎn)品(商品名：Afinitor)，用于治療晚期腎癌。劑量規(guī)格：依維莫司5和10mg／片。依維莫司屬干擾細(xì)胞通訊、防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的激酶類藥物。此藥用于治療已試用過諸如舒尼替尼(商品名：Sutent)和索拉非尼(商品名：Nexavar)等其它激酶抑制劑的晚期腎癌。

舒尼替尼和索拉非尼是多激酶抑制劑，而依維莫司則專一阻滯哺乳動(dòng)物雷帕霉素標(biāo)靶(mTOR，一種絲氨酸一蘇氨酸激酶，P13K／AKT的下游產(chǎn)物)，干擾癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和代謝。mTOR途徑在一些人腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)異常。依維莫司結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)FKBP-12，形成抑制絡(luò)合物，從而抑制roTOR激酶活性。依維莫司降低mTOR的下游效應(yīng)物s6核糖體蛋白激酶和真核延伸因子4E結(jié)合蛋白的活性。此外，依維莫司抑制低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)和降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。體內(nèi)、外研究均顯示，依維莫司可降低細(xì)胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。

1.2替莫唑胺膠囊

先靈葆雅公司產(chǎn)品，歐盟批準(zhǔn)(商品名：Temodal)。劑量規(guī)格：替莫唑胺5、20、100、140、180和250mg／粒。替莫唑胺在歐盟獲準(zhǔn)先與放療聯(lián)合治療、而后單一治療新診斷的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和常規(guī)藥物治療后復(fù)發(fā)或加重的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

2注射劑

2.1米伐木肽脂質(zhì)體注射荊

IDM制藥公司產(chǎn)品(商品名：Mepact)，用于治療非轉(zhuǎn)移性、可切除的骨肉瘤(少見但是主要造成兒童和青年死亡的骨瘤)。米伐木肽是20余年來首個(gè)獲準(zhǔn)上市用于改善骨肉瘤患者長(zhǎng)期存活的新藥。患者術(shù)前化療，隨后手術(shù)切除骨瘤，而后再化療。在患者接受術(shù)后化療的同時(shí)，靜脈注射給予本品進(jìn)行免疫治療(一周2次共3個(gè)月，隨后一周1次共6個(gè)月)?；煷輾[瘤，而米伐木肽可徹底清除殘留腫瘤。

米伐木肽通過刺激巨噬細(xì)胞等某些白細(xì)胞來殺滅腫瘤細(xì)胞。該藥制成球形脂質(zhì)體，囊泡內(nèi)是胞壁酰三肽(MTP)。此脂質(zhì)觸發(fā)巨噬細(xì)胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完，MTP就刺激巨噬細(xì)胞去尋找腫瘤并殺滅之。

米伐木肽注射劑獲準(zhǔn)上市是基于Ⅲ期臨床研究結(jié)果。國(guó)立癌癥研究所建立協(xié)作組，由兒童腫瘤組(COG)進(jìn)行研究，在冊(cè)患者數(shù)約800例。研究評(píng)價(jià)了米伐木肽與3-4種輔助化療藥(順鉑、多柔比星、甲氨蝶呤、有或無異環(huán)磷酰胺)聯(lián)合用藥的結(jié)果。研究顯示，米伐木肽與化學(xué)藥物聯(lián)合使用可使死亡率降低約30％，78％經(jīng)治療的患者存活長(zhǎng)達(dá)6年以上。

2.2二鹽酸組胺注射劑

EpiCept公司產(chǎn)品(商品名：Ceplene)，用于防護(hù)淋巴細(xì)胞免受殘留的白血病細(xì)胞破壞和防止急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)成人患者首次緩解后的復(fù)發(fā)。研究表明，Ceplene可減少由吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧基、抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶及防止白介素一2激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞。本品應(yīng)與小劑量白介素-2聯(lián)合用藥。Ceplene已獲準(zhǔn)在歐盟27個(gè)成員國(guó)以及冰島、列支敦士登和挪威上市。

二鹽酸組胺注射劑獲準(zhǔn)上市是基于其與白介素2聯(lián)合用藥對(duì)320例患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究結(jié)果：接受Ce-plene／白介素-2聯(lián)合用藥治療組中有50％多的患者長(zhǎng)期無白血病，且患者對(duì)Ceplene的耐受性好。

2.3地加瑞克注射劑

Ferring制藥公司產(chǎn)品(商品名：Firmagon)，用于治療晚期前列腺癌。劑量規(guī)格：地加瑞克80和120mg／瓶。

地加瑞克系促性腺激素釋放激素(GnRH)受體抑制劑類藥物，能可逆性地抑制垂體GnRH受體來減少促性腺激素釋放，繼而抑制睪酮的釋放。本品通過抑制對(duì)前列腺癌持續(xù)生長(zhǎng)至關(guān)重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長(zhǎng)和惡化。以往激素療法治療前列腺癌時(shí)初期會(huì)造成睪酮濃度激增，由此可能暫時(shí)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)而不是抑制它，但地加瑞克無此現(xiàn)象。

Ⅲ期臨床研究顯示，地加瑞克降低睪酮濃度的效果至少與亮丙瑞林儲(chǔ)庫型注射劑(商品品：LupronDepot)相當(dāng)，而且降低睪酮濃度顯著更快：在治療的第3天，地加瑞克用藥組96％達(dá)到去生殖腺的睪酮濃度，而亮丙瑞林組為0；第14天，地加瑞克組99％達(dá)到去生殖腺的睪酮濃度，而亮丙瑞林組為18％。地加瑞克治療1年中也可始終抑制前列腺特異抗原。

2.4依扎匹隆(ixabepilone)注射劑

百時(shí)美施貴寶公司的埃博霉素(epothilone)B半合成同系物(商品名：Ixempra)，單一用藥治療對(duì)蒽環(huán)類、紫杉醇類和卡培他濱等藥物抗藥性的轉(zhuǎn)移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆還可與卡培他濱聯(lián)合用藥治療對(duì)蒽環(huán)類、紫杉醇類藥物或?qū)ψ仙即碱愃幬镉锌顾幮郧覍?duì)蒽環(huán)類藥物治療有禁忌的轉(zhuǎn)移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆屬埃博霉素類微管抑制劑。劑量規(guī)格：依扎匹隆15和45mg／瓶。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)本品上市是基于依扎匹隆兩項(xiàng)對(duì)878例

患者進(jìn)行的多中心、多國(guó)臨床研究結(jié)果。隨機(jī)Ⅲ期臨床研究評(píng)價(jià)了依扎匹隆和卡培他濱聯(lián)合用藥與單一卡培他濱治療的效果。主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)表明，依扎匹隆／卡培他濱聯(lián)合用藥能較單一卡培他濱治療顯著延長(zhǎng)病情不加重的患者存活期(分別為平均5.7個(gè)月和4.1個(gè)月，危險(xiǎn)比=0.69)。

3基因載體制劑

3.1腺病毒載體定位碼基因注射劑

Ark治療公司產(chǎn)品(商品名：Cerepro)，治療可行手術(shù)的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

本品是腺病毒載體基因藥品，手術(shù)切除實(shí)體瘤塊后多次注射人患者健康腦組織，隨后幾日靜脈給予更昔洛韋。切除腫瘤部位周圍的健康腦組織表達(dá)胸苷激酶，將更昔洛韋轉(zhuǎn)化成專一殺滅分裂細(xì)胞的物質(zhì)。腦內(nèi)腫瘤周圍的健康神經(jīng)元是不分裂的，故對(duì)此物質(zhì)不敏感。因而，Cerepro對(duì)健康腦細(xì)胞無害卻有助于防止新的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

Cerepro完成了兩項(xiàng)安全性和有效性臨床研究，其中一項(xiàng)被認(rèn)為是關(guān)鍵的研究。這些研究顯示其療效顯著，患者平均存活時(shí)間＞7個(gè)月，幾乎是常規(guī)治療即切除腫瘤、然后進(jìn)行放療和(或)化療的2倍。

Cerepro由包人病毒“殼(載體)”的基因組成。載體將其所載的作用基因部分輸至靶細(xì)胞內(nèi)(此過程稱為轉(zhuǎn)移)，采用此新基因材料作為生產(chǎn)治療性蛋白質(zhì)的藍(lán)本。Cere-pro采用已充分確立的腺病毒載體(Ad5)技術(shù)導(dǎo)入基因，造成細(xì)胞表達(dá)胸苷激酶(TK)。常規(guī)手術(shù)切除實(shí)體瘤塊后，通過手術(shù)切除實(shí)體瘤留下的腔壁將Cerepro注射入周圍健康腦組織。隨后，腔壁內(nèi)的健康細(xì)胞表達(dá)TK。手術(shù)5d后，給予患者更昔洛韋作為Cerepro治療方案的組成部分。無論是胸苷激酶還是更昔洛韋均無活性，但它們?cè)谝黄鹣嗷プ饔卯a(chǎn)生的物質(zhì)可摧毀要分裂的細(xì)胞。細(xì)胞分裂是癌癥的重要特征，而正常腦細(xì)胞不分裂，Cerepro治療可靶向摧毀新形成的腫瘤細(xì)胞。

Cerepro通過促進(jìn)健康細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤摧毀物質(zhì)發(fā)揮作用，這與以往其它基因治療腫瘤途徑不同，后者是將基因直接靶向癌癥細(xì)胞而后摧毀之。以往其它治療途徑有局限性。例如，為了完全殺滅腫瘤細(xì)胞就必須要有足夠大量的基因，然而以目前的病毒載體100％轉(zhuǎn)移是難以達(dá)到的。Ark治療公司創(chuàng)新地采用健康細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生癌細(xì)胞殺滅物質(zhì)，故不需高濃度轉(zhuǎn)移基因。

3.2腫瘤靶向給藥載基因納米粒注射劑

Epeius生物技術(shù)公司的抗癌基因納米粒注射劑(商品名：Rexin-G)，靜脈輸注可安全、有效地進(jìn)行腫瘤靶向給藥以治療各種癌癥，對(duì)包括靶向生物制劑在內(nèi)的其它藥品治療失敗的病例具有很好療效。Rexin-G是全球范圍內(nèi)首個(gè)獲準(zhǔn)上市的載基因納米粒藥品，是對(duì)人體實(shí)際有效的靶向基因釋藥系統(tǒng)。

每一Rexin-G納米粒僅100nm大小。盡管其外形小，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜。由包裹外層、基質(zhì)、殼體、多種酶和基因物質(zhì)等成分組成的納米粒，可釋放致命的專門殺滅腫瘤的基因，選擇性殺死癌細(xì)胞并阻斷其相關(guān)的血供而不損傷正常細(xì)胞和健康組織。

以納米粒釋放殺滅腫瘤的基因是“趨病理”的，即它特異地靶向疾病組織。趨病理靶向讓Rexin-G能尋找出并摧毀不管在人體任何部位的腫瘤，減少腫瘤對(duì)人體的危害，延長(zhǎng)患者存活期并改善生活質(zhì)量。

4腫瘤疫苗維特斯朋

美國(guó)Antigenics公司在俄羅斯獲準(zhǔn)上市的新型產(chǎn)品(商品名：Oncophage)，用于治療復(fù)發(fā)危險(xiǎn)在中間程度的腎癌患者。

本品是在全球批準(zhǔn)的第一個(gè)個(gè)體化腎癌疫苗。目前，對(duì)非轉(zhuǎn)移性腎癌的常規(guī)治療方法是切除患腎，隨后觀察。手術(shù)后這些患者常需預(yù)防或延緩癌癥的復(fù)發(fā)。腎癌疫苗維特斯朋的獲準(zhǔn)上市意味著在腎癌的早期階段就可使用本品治療。

本品獲準(zhǔn)上市是基于大型、隨機(jī)、腎癌輔助治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。該研究有604例已切除腎癌的患者(包括俄羅斯8地172例，結(jié)果顯示在接受Oncophage治療的復(fù)發(fā)中間危險(xiǎn)(Ⅰ／Ⅱ高危階段，ⅢT1／2低危階段)患者中，45％以上在臨床上顯著改善了無復(fù)發(fā)存活率(p＜0.01；風(fēng)險(xiǎn)比=0.55)。雖然改善者尚未達(dá)到半數(shù)，但其中25％無復(fù)發(fā)存活期延長(zhǎng)約1.7年。

5正在開發(fā)的新藥

截至2009年4月，美國(guó)正在開發(fā)的抗癌藥物和疫苗有800多項(xiàng)，其中依維莫司和米伐木肽兩個(gè)新分子實(shí)體已獲準(zhǔn)上市。表1是部分已在美國(guó)提出上市申請(qǐng)的抗腫癌新藥。