人工合成牛胰島素：重新打開人的生命大門

在人體十二指腸旁邊，有一條長形的器官，那就是胰腺。胰腺中，散布著許許多多的細(xì)胞群，叫做胰島。當(dāng)胰島中的β細(xì)胞受到比如葡萄糖、乳糖、胰高血糖素等刺激，就會分泌一種蛋白質(zhì)激素——胰島素。人的胰腺每天產(chǎn)生1到2毫克胰島素，一旦不足，就會引起代謝障礙，尤其是葡萄糖不能被有效地吸收，過多的糖隨尿排出——這就是糖尿病的由來。

事實(shí)上，胰島素的發(fā)現(xiàn)也是整個(gè)醫(yī)學(xué)史的里程碑。1889年，德國的敏柯斯基首次發(fā)現(xiàn)了胰臟和糖尿病的關(guān)聯(lián)后，就不斷有人嘗試分離胰臟的“神秘內(nèi)分泌物質(zhì)”，陸續(xù)有報(bào)道指出胰臟的萃取物具有降血糖的作用——但不是效果不夠好，就是副作用大，都沒有得到同行的認(rèn)可。

盡管早早被人類發(fā)現(xiàn)，但胰島素的作用多樣，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，遲遲不能完全為人類了解。真正的純化及結(jié)構(gòu)決定，到1955年，英國劍橋大學(xué)的弗雷德里克·桑格用生物降解和標(biāo)記方法確定了第一個(gè)活性蛋白質(zhì)——牛胰島素分子的氨基酸連接順序(一級結(jié)構(gòu))。1958年，桑格也因此獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

從1958年開始，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所、中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所和北京大學(xué)生物系三個(gè)單位聯(lián)合，以鈕經(jīng)義為首，由龔岳亭、鄒承魯、杜雨花、季愛雪、邢其毅、汪猷、徐杰誠等人共同組成一個(gè)協(xié)作組，在前人對胰島素結(jié)構(gòu)和肽鏈合成方法研究的基礎(chǔ)上，開始探索用化學(xué)方法合成。經(jīng)過周密研究，他們確立了合成牛胰島素的程序。12月底，我國人工合成胰島素課題正式肩動。

當(dāng)時(shí)的蛋白質(zhì)研究正是世界生物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，甚至被視作“破解生命之謎的關(guān)節(jié)點(diǎn)”。作為蛋白質(zhì)的一種，胰島素由胰腺的胰島乙細(xì)胞分泌，由A、B兩條肽鏈，共26種51個(gè)氨基酸組成。

概括起來，研究過程可以分成三步：第一步，先把天然胰島素拆成兩條鏈，再把它們重新合成為胰島素，研究小組在1959年突破了這一關(guān)，重新合成的胰島素是同原來活力相同、形狀一樣的結(jié)晶：第二步，合成胰島素的兩條鏈后，用人工合成的B鏈同天然的A鏈相連接——這種牛胰島素的半合成在1964年獲得成功；第三步，經(jīng)過考驗(yàn)的半合成的A鏈與B鏈相結(jié)合。

研究人員將重點(diǎn)放在了解決“如何使A鏈和B鏈通過氧化重新組合起來”上。這意味著要將胰島素分子還原、分離、純化。最后，通過小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)證明了純化的人工合成胰島素確實(shí)具有和天然胰島素相同的活性。

合成過程中，研究人員向人工合成的牛胰島素中攙入了放射性14C作為示蹤原子，與天然牛胰島素混合到一起，經(jīng)過多次重新結(jié)晶，得到了放射性14C分布均勻的牛胰島素結(jié)晶，證明了人工合成的牛胰島素與天然牛胰島素完全融為一體，它們是同一種物質(zhì)。

1965年9月17日，研究人員完成了結(jié)晶牛胰島素的全合成。經(jīng)過嚴(yán)格鑒定，它的結(jié)構(gòu)、生物活力、物理化學(xué)性質(zhì)、結(jié)晶形狀都和天然的牛胰島素完全一樣。

這是世界上第一個(gè)人工合成的蛋白質(zhì)，為人類認(rèn)識生命、揭開生命奧秘邁出了可喜的一大步。因而，這項(xiàng)成果獲1982年中國自然科學(xué)一等獎(jiǎng)。