談乙型肝炎病毒的傳播、預(yù)防和致病機(jī)制

鄒德力

[關(guān)鍵詞] 乙型肝炎;傳播;預(yù)防;致病機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R512.6+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B[文章編號(hào)]1673-7210(2009)07(b)-151-02

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)屬于嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒屬,是乙型肝炎的病原體。1963年,Blumbeg在研究人類血清蛋白的多態(tài)性時(shí),發(fā)現(xiàn)澳大利亞土著人血清中存在一種異常的肝炎相關(guān)抗原(HAA),通過純化抗原、制備抗體,并與臨床研究聯(lián)系,最后確認(rèn)這種抗原是HBV的表面抗原。1970年,Dane證實(shí)了在患者血清中存在乙型肝炎病毒顆粒。HBV感染是全球性的公共衛(wèi)生問題,據(jù)估計(jì)全世界HBV攜帶者達(dá)3.5億人之多。 HBV感染后臨床表現(xiàn)呈多樣性,可表現(xiàn)為重癥肝炎、急性肝炎、慢性肝炎或無癥狀攜帶者,其中部分慢性肝炎可演變成肝硬化或肝癌。我國人群HBV攜帶率約為10%,其中大約有1.2億人長期帶有乙型肝炎病毒(乙肝病毒攜帶者),人群中大約有200 0萬人是慢性乙型肝炎患者。所以乙型肝炎是我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,在一定程度上制約著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和國民健康素質(zhì)的提高。

1 乙型肝炎病毒的傳播途徑

1.1 輸血、血制品傳播

HBV在血液中大量存在,而人對其極易感,故只需極微量的污染血進(jìn)入人體即可導(dǎo)致感染。輸入未經(jīng)正規(guī)檢測的血液及非正規(guī)生產(chǎn)的血漿、球蛋白、清蛋白、凝血因子等均可傳播。

1.2 不潔的介入性醫(yī)療器械的刺傷

如注射器針頭不消毒連續(xù)多人使用,農(nóng)村地區(qū)常發(fā)生。采血針、針灸針不消毒連續(xù)使用,內(nèi)窺鏡如結(jié)腸鏡不消毒連續(xù)多人使用,都可以使多人的血液通過新的創(chuàng)口進(jìn)行交換,造成新的傳播、新的感染。

1.3 乙型肝炎病毒母嬰圍生期傳播

此傳播過程和血液有直接關(guān)系,乙型肝炎病毒表面抗原陽性的孕婦,尤其是e抗原陽性的孕婦,在分娩的過程中很容易把乙肝病毒傳給新生嬰兒。懷孕滿7個(gè)月到分娩后3周,孕產(chǎn)婦的乙肝病毒感染了胎兒或新生嬰兒,叫圍生期傳播。圍生期傳播主要發(fā)生在分娩過程中,在HBSAg、HBeAg雙陽性的孕產(chǎn)婦中,圍生期傳播率為80%～90%[1]。但因?yàn)殡p陽性孕產(chǎn)婦在表面抗原陽性母親中所占比例只有30%,按我國每100例孕婦中平均有8例表面抗原陽性產(chǎn)婦計(jì)算,100例孕產(chǎn)婦中有8×0.3=2.4,即2.4個(gè)雙陽性的產(chǎn)婦。按雙陽性產(chǎn)婦圍生期傳播率為90%計(jì)算,2.4×0.9=2.16,也就是說圍生期母嬰傳播率大約為2.16%,乙型肝炎的最長潛伏期是6個(gè)月,所以圍生期傳播的計(jì)算按新生兒滿7個(gè)月齡的HBsAg陽性率為宜,圍生期傳播是母嬰傳播的一部分,7個(gè)月齡以后嬰兒的HBsAg應(yīng)為生活中的母嬰傳播,不可混為一談。

1.4 性傳播包括男男、男女性行為

男男性行為最為惡劣,表面抗原攜帶者的精液中有乙肝病毒,陰道分泌物中也有乙肝病毒,性交過程中很容易造成生殖黏膜破損使病毒乘機(jī)進(jìn)入造成感染,肛膜薄且不是性交的正常管道,極易受傷,因而極易受感染,應(yīng)提倡使用避孕套。這種傳播屬于體液加血液傳播。

1.5 靜脈吸毒者

常常一只注射器多人輪流注射,血液交換,最容易感染乙型、丙型肝炎,尤其是丙型肝炎傳播在靜脈吸毒者中最為嚴(yán)重。

1.6 生活中的某些危險(xiǎn)因素

如共用剃須刀、牙刷、毛巾,或紋身、紋眉、穿耳、洞鼻時(shí),因刀具的不潔造成相互傳播。蚊蟲的叮咬不能造成傳播,有研究報(bào)道,蚊體內(nèi)無乙肝病毒繁殖,蚊叮人時(shí)無胃內(nèi)容物吐出,蚊繁殖季節(jié)與非蚊繁殖季節(jié)與乙肝病毒帶率的高低無關(guān)聯(lián)。

1.7 其他

大量流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)證明,握手、接吻、共餐、共同工作、共宿舍無傳染危險(xiǎn)。大學(xué)新生入學(xué)普種乙肝疫苗可保證無傳播危險(xiǎn)。

2 乙型肝炎病毒的預(yù)防

2.1 加強(qiáng)對供血人員的篩選和患者的消毒

供血人員經(jīng)過嚴(yán)格的篩選,可有效降低輸血后乙肝病毒的傳播幾率?；颊叩难?、分泌物和排泄物,用過的餐具、藥杯、衣物以及注射器和針頭等,均須煮沸消毒15～30 min,或用3%漂白粉澄清液、5%過氧乙酸、200 ppm的二氯異氰脲酸鈉、0.2%新潔爾滅等浸泡后洗滌、消毒。提倡使用一次性注射器具,對高危人群應(yīng)采取特異性預(yù)防措施。

2.2 新生兒普遍接種乙型肝炎疫苗

新生兒是一個(gè)剛剛加入人群的新群體,這個(gè)群體正在發(fā)育,自身免疫系統(tǒng)尚未成熟,對外界的抵抗力很弱。新生兒乙肝疫苗免疫絕不是僅限于阻斷母嬰圍生期傳播,因?yàn)楸砻婵乖栃缘哪赣H在人群中只占8%,92%的孩子出生于健康母親,孩子們感染乙肝病毒的比重,生活中的危險(xiǎn)因素大于母嬰傳播因素,如醫(yī)原性傳播,嬰兒到1周歲時(shí),從母體中獲得的抗體開始耗去,患病入醫(yī)院治療的機(jī)會(huì)增加,頻率加快,血原性傳播的機(jī)會(huì)增加。如果新生兒期被感染,感染后幾乎100%成為乙肝病毒無癥狀攜帶者,所以新生兒期打乙肝疫苗絕不是僅僅為了預(yù)防8%的乙肝表面抗原攜帶者母親在圍生期的母嬰傳播,而是為了新一代孩子一生中不受乙型肝炎病毒的危害。我國1980、1992年兩次全國肝炎流行病學(xué)調(diào)查都表明,我國人群表面抗原攜帶率通常在2～4歲兒童達(dá)到人群高峰,在肝炎攻關(guān)計(jì)劃“乙肝流行病學(xué)因素調(diào)查”中,75% HBsAg陽轉(zhuǎn)者發(fā)生在5歲以下兒童,管理好注射器和采血針就可以使1～2 歲兒童HBsAg陽性率下降60%。新生兒免疫的最重要因素是及時(shí)全程免疫,現(xiàn)在人們把新生兒乙肝疫苗免疫的注意力都放在乙肝病毒攜帶者產(chǎn)婦的母嬰傳播上,這很片面,必須以全體新生兒為目標(biāo),以打滿3針為目標(biāo)。如果及時(shí),全程免疫率能達(dá)到90%以上,新生兒乙肝表面抗原陽性率肯定會(huì)下降至0.5%以下,用不著加大疫苗劑量,按0、1、6方案,5 μg/0.5 ml×3針即足夠,關(guān)鍵是全體新生嬰兒要及時(shí)全程免疫。HBsAg、HBeAg雙陽性產(chǎn)婦在懷孕后的3個(gè)月(7～9個(gè)月)大約有10%可發(fā)生宮內(nèi)傳播[2],即在胎兒期被感染,胎兒肝內(nèi)已經(jīng)有乙肝病毒生長復(fù)制,出生后用高效價(jià)乙肝免疫球蛋白及任何劑量的疫苗均無法阻斷。我國當(dāng)前生產(chǎn)的5 μg重組酵母疫苗及20 μg重組CHO疫苗的阻斷效果大致為90%,在新生兒出生后24 h內(nèi)用1支100 U/ml乙肝免疫球蛋白,同時(shí)在另一部位打1針5 μg重組酵母疫苗,這是最佳的阻斷方案,最省錢、最有效,阻斷率在95%左右。由于新生兒上臂三角肌肌肉缺乏,所以大腿上外側(cè)肌肉是乙肝疫苗最佳注射點(diǎn),臀部脂肪層厚不宜做為注射點(diǎn),如果選用乙肝疫苗球蛋白(100 U/ml),可在一側(cè)大腿打球蛋白,另一側(cè)大腿打疫苗十分方便。國外報(bào)道上臂三角肌注射的效果不如大腿上外側(cè)肌肉效果好,建議改用大腿上外側(cè)注射。有些人群免疫接種后機(jī)體無應(yīng)答,有研究者分析人白細(xì)胞抗原(HLA)亞型后發(fā)現(xiàn),無應(yīng)答者多為HLA-B3、SC01、DR3單倍體型的同質(zhì)結(jié)合體,部分人用Pre-S2疫苗可改變這種無應(yīng)答性[3]。

2.3 家中有乙肝表面抗原攜帶者其他家庭成員的預(yù)防

其他家庭成員最好的辦法是到醫(yī)院用膠體金紙條法查血中的表面抗原,如果表面抗原陰性,最好給予10 μg乙肝重組疫苗3針(0、1、6個(gè)月),之后查抗-HBs,如抗-HBs陰性,可補(bǔ)打1針,仍陰性用40 μg補(bǔ)1～2針,家中其他成員不要與攜帶者或乙肝患者共用毛巾、臉盆、腳盆、牙刷、剃須刀等,夫妻生活用避孕工具。

3 乙肝病毒的致病機(jī)制

HBV的致病機(jī)制迄今尚未完全清楚,近年來的大量研究結(jié)果表明,HBV并不直接引起肝細(xì)胞損害,而機(jī)體的免疫病理反應(yīng)可能是致肝細(xì)胞損傷的主要因素。HBV侵入機(jī)體后,首先感染以肝細(xì)胞為主的多種細(xì)胞,在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生完整的病毒顆粒并分泌HBsAg 、HBeAg和 HBcAg等抗原成分。在血液或肝細(xì)胞膜上的病毒抗原成分可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的體液免疫和細(xì)胞免疫。HBV感染肝細(xì)胞后,細(xì)胞膜上除有病毒特異性抗原外,還會(huì)引起肝細(xì)胞表面自身抗原發(fā)生改變,暴露出肝特異性脂蛋白抗原(LSP)。LSP可作為自身抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對肝細(xì)胞組分的自身免疫反應(yīng),通過病毒抗原致敏的殺傷性T細(xì)胞(CTL)的殺傷作用或釋放淋巴因子的直接或間接作用,損傷肝細(xì)胞。自身免疫反應(yīng)引起的慢性肝炎患者血清中,常可測及LSP抗體或抗核抗體、抗平滑肌抗體等自身抗體。特異性CTL介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)在清除病毒同時(shí)又可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,過度的細(xì)胞免疫反應(yīng)可使大面積的肝細(xì)胞破壞,導(dǎo)致重癥肝炎。若特異性細(xì)胞免疫功能低下則不能有效清除病毒,病毒在體內(nèi)持續(xù)存在而導(dǎo)致慢性感染。HBV感染后可迅速介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生HBsAb、Pre S1-Ab和Pre S2-Ab等針對病毒包膜抗原的抗體,然而,HBsAg和抗-HBs可形成抗原抗體復(fù)合物,這些免疫復(fù)合物隨血循環(huán)沉積于腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑液囊等,激活補(bǔ)體,導(dǎo)致Ⅲ型超敏反應(yīng),故乙型肝炎患者可伴有腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎等肝外損傷。如果免疫復(fù)合物大量沉積于肝內(nèi),可使肝毛細(xì)管栓塞,導(dǎo)致急性肝壞死,臨床表現(xiàn)為重癥肝炎。機(jī)體對HBV的免疫耐受常常是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的重要原因。研究表明當(dāng)HBV感染者特異性細(xì)胞免疫和體液免疫處于較低水平或完全缺乏時(shí),機(jī)體既不能有效地清除病毒,也不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答殺傷靶細(xì)胞,病毒與宿主之間和平共處,形成免疫耐受,臨床上表現(xiàn)為無癥狀HBV攜帶或慢性持續(xù)性肝炎。

目前已有大量證據(jù)表明,HBV感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),初生時(shí)感染土撥鼠肝炎病毒(WHV)的土撥鼠,經(jīng)3年飼養(yǎng)后100%發(fā)生肝癌,而未感染W(wǎng)HV的土撥鼠無一只發(fā)生肝癌[4]。人群流行病學(xué)研究顯示,我國90%以上的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者感染過HBV,HBsAg攜帶者發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)性比正常人高217倍[5]。肝癌細(xì)胞染色體中有HBV DAN的整合,整合的HBV基因片段有50%左右為負(fù)鏈DAN 5'末端片段,即X基因片段,轉(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)證明X基因持續(xù)性高水平表達(dá)能誘發(fā)原肝癌。目前認(rèn)為,X基因編碼的X蛋白有反式激活作用,可反式激活細(xì)胞內(nèi)原癌基因、抗癌基因或生長因子基因如P53、pRb、TGF-a、IGFⅡ、ras、myc、fos等,從而影響細(xì)胞周期,促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,最后發(fā)展成原發(fā)性肝細(xì)胞癌[6]。

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(收稿日期:2009-01-20)