警惕注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的嚴(yán)重不良反應(yīng)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是復(fù)方制劑，為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均勻混合的無(wú)菌粉末。頭孢哌酮鈉系第三代頭孢菌素類抗生素，主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用；舒巴坦鈉系β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可保護(hù)頭孢哌酮鈉不受β-內(nèi)酰胺酶水解，對(duì)頭孢哌酮鈉有增效作用。該藥適用于治療敏感細(xì)菌所致的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚和軟組織感染、骨骼和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴(yán)重不良反應(yīng)／事件問(wèn)題較為突出，主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。

嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)

各系統(tǒng)不良反應(yīng)／事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)、雙硫侖樣反應(yīng)等，其中過(guò)敏性休克約占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的38％；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、喉水腫、哮喘發(fā)作、急性肺水腫、呼吸衰竭等：皮膚及其附件損害表現(xiàn)為剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈癥等；其他損害包括抽搐、昏迷、白細(xì)胞減少、凝血障礙、肝功能異常、腎功能異常、心律失常、消化道出血等。

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉死亡病例報(bào)告分析顯示，54％的患者存在合并用藥情況，14％存在多種藥品混合靜滴的情況；合并使用的藥品有地塞米松、清開(kāi)靈、炎琥寧、雙黃連、細(xì)辛腦、疏血通、利巴韋林、左氧氟沙星、氨茶堿、阿奇霉素、脂肪乳等。患者死亡的主要原因?yàn)樗幤芬鸬倪^(guò)敏性休克(約占死亡病例的39％)，此外還有猝死、呼吸循環(huán)衰竭、喉水腫等，但部分患者的死亡也不排除原患疾病進(jìn)展、合并用藥、混合配伍、過(guò)敏體質(zhì)及救治不及時(shí)或救治不當(dāng)?shù)纫蛩氐挠绊憽?/p>

典型病例

例1患者，男，30歲，因上呼吸道感染就診，給予0.9％氯化鈉注射液250ml、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g靜滴，用藥15分鐘后，患者突然出現(xiàn)全身散在紅色皮疹，眼瞼、口唇腫脹發(fā)紅，氣促，煩躁，手足冰涼，血壓降至45／20mHg。立即停止輸液并吸氧，同時(shí)給予地塞米松5mg、非那根20mg、腎上腺素1mg靜脈給藥，30分鐘后，患者好轉(zhuǎn)，皮疹漸退，血壓穩(wěn)定，呼吸平穩(wěn)。

例2患者，男，49歲，因慢性喘息性支氣管炎就診，給予0.9％氯化鈉100ml、氨茶堿0.25g、地塞米松5mg和5％葡萄糖250ml、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g兩組液體靜滴，第一組液體滴注完畢后，患者氣喘癥狀有所緩解，在繼續(xù)靜滴注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉約1分鐘時(shí)，患者即刻出現(xiàn)咽喉不適，皮膚瘙癢，立即停藥，同時(shí)給予腎上腺素1mg皮下注射，并給予非那根25mg肌注，地塞米松20mg靜滴，患者癥狀仍無(wú)改善，并出現(xiàn)張口呼吸，口唇、顏面紫紺，三凹征等。繼續(xù)搶救50分鐘后死亡。

不合理用藥現(xiàn)象分析

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)收到的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥品不良反應(yīng)／事件報(bào)告顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥已經(jīng)引起嚴(yán)重不良事件。不合理用藥現(xiàn)象主要表現(xiàn)如下。

用藥期間飲酒

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可影響乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，如在用藥期間及停藥后5日內(nèi)飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，可能會(huì)出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴(yán)重病例報(bào)告中，用藥前后飲酒引起的雙硫侖樣反應(yīng)約占6％。

典型病例：患者，男，53歲，因支氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2g加入0.9％生理鹽水液250ml靜滴，1次／日。連續(xù)用藥3日，癥狀好轉(zhuǎn)后停藥?；颊哂谕Ｋ幍?天飲白酒100g左右，0.5小時(shí)后出現(xiàn)胸悶、心悸、頭昏、頭暈、呼吸困難，并進(jìn)行性加重，出現(xiàn)面色蒼白、大汗淋漓、口唇發(fā)紺、煩躁不安。入院查體：T35℃，P56次／分，R32次／分，BP60／37.5mmHg，呼吸急促，頭面、頸部、軀干皮膚潮紅，口唇發(fā)紺。給予平臥，吸氧，迅速開(kāi)通2條靜脈通道，給予地塞米松、多巴胺、生脈注射液、納洛酮等靜滴，3分鐘后患者自覺(jué)胸悶、氣急明顯好轉(zhuǎn)，血壓上升至90／60mmHg。2小時(shí)后癥狀逐漸減輕。

兒童用藥問(wèn)題嚴(yán)重病例報(bào)告中，<14歲兒童占>15％。其中學(xué)齡前兒童(<6歲)占<14歲兒童的65％以上。盡管說(shuō)明書(shū)在“用法用量”部分都標(biāo)注了兒童每日推薦劑量，并同時(shí)說(shuō)明應(yīng)將每日推薦劑量“分成等量，每6～12小時(shí)注射1次”。但兒童患者仍存在不同程度的超劑量用藥、尤其是1次用藥劑量過(guò)大的問(wèn)題。

典型病例：患兒，男，3歲，體重16kg。因急性氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉2.0g、地塞米松2mg溶于0.9％生理鹽水液靜滴，約5分鐘后，患兒突然出現(xiàn)呼吸困難、面色紫紺、神志喪失，立即停藥，給予生理鹽水維護(hù)通路，腎上腺素0.5mg、氟美松5mg、納洛酮0.4mg靜推，經(jīng)吸氧、心肺復(fù)蘇，5分鐘后仍無(wú)心跳、呼吸。又連續(xù)2次給予腎上腺素0.5mg靜推，呼吸、心跳仍未恢復(fù)，搶救無(wú)效死亡。

禁忌證用藥絕大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)的“禁忌”項(xiàng)中指出“已知對(duì)青霉素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其他頭孢菌素類抗生素過(guò)敏者禁用”。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，存在過(guò)敏體質(zhì)或?qū)η嗝顾?、頭孢菌素類抗生素等過(guò)敏者用藥的情況，并導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重后果。

典型病例：患者，男，28歲，既往有青霉素過(guò)敏史。因上呼吸道感染就診，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉4.0g溶于0.9％生理鹽水250ml靜滴。大約2分鐘后，患者出現(xiàn)頭、面及全身大片紅斑，瘙癢、頭痛、腹脹，視物模糊，繼而下肢麻木，大汗淋漓。立即停止輸液，測(cè)BP60／40mmHg，HR65次／分。給予靜注氫化可的松琥珀酸鈉，靜滴維生素和地塞米松，0.5小時(shí)后癥狀緩解。

配伍禁忌用藥多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)“藥物相互作用”項(xiàng)中指出“本品與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌”、“本品與阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素B、多西環(huán)素、氯酯醒、阿馬靈、苯海拉明、門冬酸鉀鎂不能混合，以免發(fā)生沉淀”、“本品與安太樂(lè)、普魯卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細(xì)胞色素C、鎮(zhèn)痛新、抑肽酶混合后6小時(shí)發(fā)生外觀變化”、“本品與酸制劑、含胺、胺堿制劑配合發(fā)生沉淀”。但國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，仍存在注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與上述藥品合并用藥時(shí)使用同一輸液器滴注，且中間無(wú)其他液體間隔的情況。

典型病例：患者，男，14歲，因上呼吸道感染及扁桃體炎就診。給予復(fù)方氨基比林1支肌注，并順次靜滴三組液體，分別是甲硝唑100ml，利巴韋林1.0g、阿米卡星0.4g、5％葡萄糖250ml，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g、地塞米松5mg、0.9％生理鹽水250ml。在輸注第三組液體約5分鐘時(shí)，患者出現(xiàn)胸悶、胸痛、四肢痙攣、口唇發(fā)紺、昏迷。立即停藥，給予吸氧、肌注腎上腺素、靜滴葡萄糖酸鈣、地塞米松，癥狀無(wú)明顯改善，繼續(xù)搶救無(wú)效，患者死亡。

相關(guān)建議

醫(yī)護(hù)人員用藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，對(duì)使用該產(chǎn)品曾發(fā)生過(guò)不良反應(yīng)的患者、過(guò)敏體質(zhì)的患者(包括對(duì)其他藥品易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的患者)，不宜使用該產(chǎn)品治療。

應(yīng)重視并警惕應(yīng)用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉過(guò)程中的雙硫侖樣反應(yīng)。醫(yī)護(hù)人員用藥前須仔細(xì)詢問(wèn)患者的飲酒習(xí)慣，對(duì)12小時(shí)內(nèi)有飲酒史者或使用含乙醇成分的藥物或食物者，宜暫緩使用。對(duì)于使用該產(chǎn)品的患者，應(yīng)告知在用藥期間及停藥后5日內(nèi)避免飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，尤其老年人和心血管疾病患者更應(yīng)注意。一旦出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥和停用乙醇相關(guān)制品，嚴(yán)重者應(yīng)積極對(duì)癥治療。

嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量給藥，注意將每日推薦劑量等量分次應(yīng)用，尤其是兒童患者不得一次性超劑量、高濃度應(yīng)用。用藥期間密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)停藥，并及時(shí)采取救治措施。

建議靜脈給藥時(shí)，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合其他藥品時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的時(shí)間間隔以及藥物相互作用等因素。

生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)、嚴(yán)密地收集注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)／事件的病例，并開(kāi)展該品種不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、配伍禁忌、藥物相互作用等的深入研究，開(kāi)展生產(chǎn)工藝研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量，以保證患者用藥安全。

生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品安全使用的宣傳，詳細(xì)全面告知藥品安全性信息，促使醫(yī)護(hù)人員在使用時(shí)關(guān)注禁忌及慎用事項(xiàng)，根據(jù)病人身體狀況及時(shí)調(diào)整給藥方案，合理使用該產(chǎn)品。