干擾素治療誘發(fā)甲狀腺功能減退癥１２例臨床分析

朱惠敏　秦　杰　張　穎

【摘要】 目的 探討干擾素治療誘發(fā)的甲狀腺功能減退癥的臨床特征。方法 選2004-2008年收治的干擾素治療誘發(fā)甲狀腺功能減退癥12例(A組)，回顧性分析住院期間的臨床資料，并采用門診隨訪方式了解其出院后的治療情況。取同期病毒性肝炎合并甲減患者(未用干擾素)11例作為對照組(B組)。結果 兩組肝功能指標及血清總三碘甲腺原氨酸(TT3)、血清總甲狀腺素(TT4)指標無統(tǒng)計學差異，B組患者促甲狀腺激素(TSH)值較A組患者明顯增高P=0.034，差異有統(tǒng)計學意義，A組給予干擾素治療3個月~3年后，平均(13±8.78)個月出現(xiàn)甲減，8例患者需長期給予左甲狀腺素片替代治療。結論 干擾素治療誘發(fā)產(chǎn)生甲減時，應及時停用干擾素，以避免產(chǎn)生永久性甲減。

【關鍵詞】干擾素；甲狀腺功能減退癥(甲減)；病毒性肝炎；促甲狀腺激素

【Abstract】 Objective To explore the clinical feature of hypothyroidism induced by interferon.Methods 12 hypothyroidism patients induced by interferon hospitalized in our hepatopathy unit(time from 2004-2008) were selected for research(A group).We analyzed the hospitalized data retrospectively and followed up the therapy circumstance in out-patient clinic.The eleven viral hepatitic patients complicated with hypothyroidism (none interferon use) were chosen as control group(B group) at same time.Results The hepatic function and TT3,TT4 had no significant difference in two groups.The TSH in B group was significantly raised compared to A group(P=0.034).The patients in A group appeared hypothyroidism after interferon therapy for three to three years(13±8.78 months in average).Eight patients needed Levothyroxine for replacement therapy in perpetuum.Conclusion We should stop interferon use when induced hypothyroidism in order to avoid permanent hypoparathyroidism.

【Key words】Interferon;Hypothyroidism; Viral hepatitic;TSH

干擾素已廣泛應用于慢性病毒性肝炎的抗病毒治療，干擾素不良反應較多，為引起藥源性甲狀腺疾病的常見藥物之一。藥源性甲狀腺疾病是指應用某些藥物而引起的甲狀腺疾病，包括甲狀腺功能亢進癥(甲亢)，甲狀腺功能減退癥(甲減)，甲狀腺腫以及亞臨床甲狀腺疾病等。在本院2004-2008年收治的慢性病毒性肝炎患者中，有12例因干擾素治療而出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥，現(xiàn)將其臨床資料及治療情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 12例均為因慢性病毒性肝炎而在本院住院的患者(A組)，住院期間給予干擾素治療，出院后繼續(xù)干擾素治療，追蹤觀察治療前后的甲狀腺功能變化；取同期病毒性肝炎合并甲減患者(未用干擾素)11例作為對照組(B組)。

1.2 診斷標準 病毒性肝炎診斷標準符合“2000年第十次全國病毒性肝炎與肝病學術會議”制訂的慢性病毒性肝炎的診斷標準。甲狀腺功能減退癥診斷標準符合2007年“中國甲狀腺疾病診治指南” 制訂的甲減診斷標準。干擾素致藥源性甲減的診斷標準為①應用干擾素治療前無甲狀腺疾病史，查甲狀腺功能正常；②干擾素治療中出現(xiàn)甲減的臨床表現(xiàn)，實驗室檢查支持甲減的診斷，無使用其它導致藥源性甲狀腺疾病的用藥史。

1.3 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標準差(x±s)表示。使用軟件SPSS16.0統(tǒng)計分析，采用單因素方差分析。

2 結果

2.1 一般資料 兩組一般資料見表1。

2.2 病毒性肝炎情況 兩組病例入院均檢測肝功能指標(包括ALT、AST、TB、ALB等)，比較兩組肝功能指標無統(tǒng)計學差異，具體見表2。兩組病例均采用常規(guī)護肝治療，A組患者加用干擾素抗病毒治療(包括ɑ-1b型干擾素，ɑ-2b型干擾素，ɑ-2a型干擾素，聚乙二醇干擾素ɑ-2b，聚乙二醇干擾素ɑ-2a等)，療程0.5~3年。

2.3 甲狀腺功能情況 A組患者在使用干擾素治療前查甲狀腺功能正常，未查甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)。給予干擾素治療3個月~3年后(平均13±8.78月)出現(xiàn)甲減癥狀，甲狀腺功能檢查符合甲減改變；5例查甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)陽性，甲狀腺B超檢查示3例甲狀腺萎縮，2例符合橋本甲狀腺炎改變。B組患者在入院時查甲狀腺功能符合甲減改變，均因既往患“甲亢”而作同位素治療或手術治療。比較2組患者甲狀腺功能指標(包括TSH、TT3、TT4)，B組患者TSH值較A組患者明顯增高(P=0.034，有統(tǒng)計學差異)，兩組TT3、TT4指標無統(tǒng)計學差異，具體見表2。

2.4 甲減治療及愈后 A組患者有7例診斷甲減后停用干擾素，5例繼續(xù)使用至干擾素療程結束，有8例給予左甲狀腺素片替代治療，追蹤觀察6個月~1年，甲減癥狀消失或減輕，甲狀腺功能大致恢復正常(TT3、TT4正常，TSH略高于正常但<20 uIU/L)，5例患者Tg-Ab及TPO-Ab滴度有所下降但未轉陰。B組患者均給予左甲狀腺素片替代治療。

3 討論

干擾素在臨床上主要用于病毒性感染和多種腫瘤的治療，在臨床上使用較多的是ɑ干擾素，ɑ干擾素本身是調節(jié)免疫的細胞因子，治療中可能誘發(fā)機體產(chǎn)生甲狀腺自身抗體，從而誘發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病，其誘發(fā)甲狀腺疾病中位時間是17周，甲低通常在治療的6~12個月后發(fā)生［1］，本研究顯示經(jīng)干擾素治療后平均(13±8.78)個月出現(xiàn)甲減，和文獻報道相符。

TSH增高和TT4減低的水平與甲減的病情程度相關，本組資料顯示B組患者TSH值較A組患者明顯增高，提示干擾素治療誘發(fā)甲狀腺功能減退癥病情較輕。有筆者認為ɑ干擾素引起的甲減是可逆的，輕者僅為激素水平異常，重者有明顯的甲減臨床表現(xiàn)，ɑ干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病多數(shù)為亞臨床型，且無論停藥與否，約60%患者可以得到自行緩解［1］。亦有作者認為干擾素引起的甲狀腺自身免疫性疾病并非一種完全可逆的現(xiàn)象，干擾素治療結束時檢測到高滴度自身免疫抗體是發(fā)生甲狀腺自身免疫性疾病的危險信號［2］。本組資料顯示A組患者干擾素治療結束時有5例查甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)陽性，甲狀腺B超檢查示3例甲狀腺萎縮，2例符合橋本甲狀腺炎改變，追蹤觀察6個月~1年，Tg-Ab及TPO-Ab滴度有所下降但未轉陰，有8例患者需長期給予左甲狀腺素片替代治療，提示大部分患者的甲減為不可逆改變，有待更長期的觀察。

據(jù)文獻報道，干擾素治療前有甲狀腺自身抗體陽性者，干擾素治療時間較長、劑量較大，同時應用其它調節(jié)免疫的藥物，女性，特定的HLA單倍型，原發(fā)疾病為毛細胞性白血病或丙型肝炎等，發(fā)生甲狀腺自身免疫性疾病的危險性增加［3］。因此，在慢性病毒性肝炎患者采用干擾素抗病毒治療前，應常規(guī)查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體等項目，治療中及療程結束均應定期復查。據(jù)蔡氏報道：對于甲減患者，不必停用干擾素，可給予甲狀腺素替代治療［4］。但筆者認為干擾素治療誘發(fā)產(chǎn)生甲減時，應及時停用干擾素，以避免產(chǎn)生永久性甲減。

參考文獻

［1］ 蔡曉頻，楊文英.藥源性甲狀腺疾病.藥物不良反應雜志，2006，8(3)：206-209.

［2］ 高麗娟，楊生.干擾素治療慢性病毒性肝炎誘發(fā)甲狀腺功能障礙2例報告.中國熱帶醫(yī)學，2003，3(2)：192-193.

［3］ 張福奎，賈繼東.ɑ-干擾素的不良反應.臨床肝膽病雜志，2001，17(2)：80-81.

［4］ 錢風娟，馬向華.藥源性甲狀腺功能異常.醫(yī)學綜述，2008，14(15)：2338-2340.