代謝綜合征與腦血管病

張麗平

代謝綜合征(MS)是一組以胰島素抵抗為中心的多種代謝異常的集合，主要包括高血糖、高血壓、中心性肥胖、脂代謝異常等。隨著循證醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展，人們認(rèn)識到代謝綜合征不僅限于代謝、內(nèi)分泌專業(yè)的內(nèi)容，它還聚集了多種心腦血管病的危險(xiǎn)因素，其與腦血管病的關(guān)系成為近年來研究的熱點(diǎn)。據(jù)有關(guān)資料分析，MS患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)和死亡率均高于無MS患者。因此早期診斷和干預(yù)代謝綜合征是降低腦血管疾病患病率和死亡率，提高人們生活質(zhì)量，延長壽命的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)對代謝綜合征的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)、促成腦卒中的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防和治療方面作一綜述。

1 代謝綜合征的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

代謝綜合征(MS)是一組由遺傳因素與環(huán)境因素共同決定的，以多種代謝疾病(如中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受損、高血壓、血脂異常以及高尿酸等)合并出現(xiàn)為特點(diǎn)，以胰島素抵抗(IR)為共同病理生理基礎(chǔ)的臨床癥候群。世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年制定的成人代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)^[1]為：胰島素抵抗(2型糖尿病、糖耐量或空腹血糖異常，正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)測得的葡萄糖攝取率處于最小四分位數(shù)以下)，并伴有以下項(xiàng)目中的兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上：①血壓增高≥140/90 mm Hg；②血漿三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L和(或)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男性<0.9 mmol/L，女性<1.0 mmol/L；④中心性肥胖：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30 kg/m²和(或)腰臀比(WHR)男性>0.90，女性>0.85；④微量白蛋白尿(MIU)：尿白蛋白排泄率≥20ug/min或白蛋白/肌酐≥30 mg/g。2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)代謝綜合征的新定義^[2]：必須具備以中心性肥胖合并血壓、血糖、三酰甘油升高，和/或HDL-C降低，其中有關(guān)中心性肥胖采納腰圍作為診斷指標(biāo)，且這一標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)中心性肥胖的重要性(以腰圍進(jìn)行判斷)：歐裔人腰圍：男性≥94 cm，女性≥80 cm，中國人男性≥90 cm，女性≥80 cm，另外下列4個因素中的任意兩項(xiàng)：①TG≥1.7 mmol/L，或已接受針對脂質(zhì)異常的特殊治療；②HDL-C水平降低，男性<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L，或已接受針對此脂質(zhì)異常的特殊治療；③血壓升高：收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥80 mm Hg，或此前已被診斷為高血壓而接受治療；空腹血糖≥5.6 mmol/L或已被診斷為2型糖尿病。新定義將中心性肥胖列為MS的核心因素，認(rèn)為肥胖與2型糖尿病和心腦血管病密切相關(guān)。

2 流行病學(xué)

美國20歲以上成人流行病學(xué)調(diào)查顯示^[3]，MS總體發(fā)生率大約為24%，而 60歲以上的老年人MS的發(fā)生率超過40%，隨著美國肥胖人群的增加，該病也呈增加趨勢。德國40~75歲人群中15%患MS。在我國，隨著人民生活水平的提高，MS呈上升趨勢。我國一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，MS患病率在中老年組>20%，青年組<7%。

3 代謝綜合征與腦血管疾病的關(guān)系

最近的研究顯示，MS是心腦血管疾病特別是腦卒中的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，MS中每一項(xiàng)因素都與動脈粥硬化密切相關(guān)，均可累及大腦產(chǎn)生腦卒中。Najarian等報(bào)道，MS患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)幾乎是無MS患者的兩倍，與無MS患者相比，MS的卒中危險(xiǎn)男性增加78%，女增加一倍以上，在另外一項(xiàng)研究中Isomaa等^[4]發(fā)現(xiàn)MS患者卒中的危險(xiǎn)是無MS者的三倍，且死亡率增加5~6倍。竇相峰等^[5]對30~70歲首發(fā)卒中1934例患者進(jìn)行研究，結(jié)果提示MS在腔隙性梗死、腦動脈粥樣硬化或腦內(nèi)出血的患者發(fā)病率高于對照組，說明MS與卒中危險(xiǎn)因素相關(guān)，且這種關(guān)系獨(dú)立于卒中的其他危險(xiǎn)因素。Ninomiya對10357例患者進(jìn)行研究，結(jié)果提示：MS與腦卒中顯著相關(guān)。其中，胰島素抵抗、低HDL-C、高血壓、高TG與腦卒中均為獨(dú)立顯著相關(guān)。代謝綜合征在腦卒中患者中常合并存在，代謝異常和高血壓都是動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子。為了防治動脈粥樣硬化、腦卒中，應(yīng)針對肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等所有代謝異常進(jìn)行干預(yù)，否則不能達(dá)到防治效果

4 代謝綜合征與腦血管病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制

雖然國內(nèi)外對代謝綜合征單個組分治病機(jī)制已進(jìn)行了較為深入的研究，但這些危險(xiǎn)因素在代謝綜合征整體中的治病作用強(qiáng)度與相互之間的量效關(guān)系尚不清楚。目前認(rèn)為代謝綜合征是多基因和多種環(huán)境因素綜合作用導(dǎo)致的疾病，其各個組分的共同發(fā)病基礎(chǔ)和核心機(jī)制是胰島素抵抗，突出的病理學(xué)特點(diǎn)是致動脈粥樣硬化，進(jìn)而促進(jìn)各種腦血管病的發(fā)生。

4.1中心性肥胖和胰島素抵抗 胰島素抵抗是指正常濃度胰島素的生理效應(yīng)低于正?；蚪M織對胰島素敏感性降低，主要表現(xiàn)為胰島素抑制肝臟釋放葡萄糖的能力及促進(jìn)周圍組織(骨骼肌為主)攝取和利用葡萄糖的能力下降。為了使血糖調(diào)節(jié)維持在正常水平，機(jī)體代償性分泌過多的胰島素，即高胰島素血癥。大多數(shù)肥胖者都存在胰島素抵抗?，F(xiàn)已證實(shí)脂肪組織是一個能釋放多種促進(jìn)動脈粥樣硬化、改變凝血與纖溶系統(tǒng)活性的炎性介質(zhì)的內(nèi)分泌器官。腹部脂肪代謝活性最高，故其與胰島素抵抗的關(guān)系最受關(guān)注。胰島素抵抗導(dǎo)致腦血管病發(fā)病機(jī)制主要包括：內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，動脈平滑肌細(xì)胞增殖，抗氧化作用失調(diào)。高胰島素血癥一方面使機(jī)體抗氧化能力減弱，直接損害內(nèi)皮細(xì)胞；另一方面直接刺激動脈內(nèi)膜下平滑肌細(xì)胞增生，使中層平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展。此外，這些危險(xiǎn)因素使血栓素A2、纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ含量增加，促進(jìn)血小板活化，內(nèi)源性血管擴(kuò)張因子NO含量減少，而炎性反應(yīng)介質(zhì)介導(dǎo)的細(xì)胞增殖加劇，這些原因均可促進(jìn)動脈粥樣硬化。胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥可通過一系列機(jī)制引起血壓增高，兩者同時存在時能加重動脈壁的增厚、僵硬，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，發(fā)生心血管病和卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。此外，胰島素抵抗造成肥胖者內(nèi)臟大量積聚的脂肪細(xì)胞釋放過多的游離脂肪酸，引起血脂異常。血脂異常顯著增加了MS患者動脈粥樣硬化性心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 糖尿病 目前糖尿病促進(jìn)和加重腦卒中的機(jī)制尚未完全闡明，可能有以下幾種原因：

①高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮損傷；②高血糖導(dǎo)致血乳酸蓄積；③高血糖破壞血腦屏障；④高血糖促進(jìn)興奮性氨基酸堆積。MS組分中糖尿病是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病主要改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致微血管和大血管動脈粥樣硬化，促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定；乳酸蓄積導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，通過增高脂肪過氧化作用及產(chǎn)生自由基、破壞線粒體功能等加重或促進(jìn)缺血性腦組織損傷；糖尿病可導(dǎo)致腦卒中，卒中后的高血糖又可導(dǎo)致血腦屏障破壞，引起腦水腫和缺血后出血性轉(zhuǎn)換；興奮性氨基酸在細(xì)胞外的堆積，可誘導(dǎo)鈣離子通道過度開放，引起線粒體損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

4.3 高血壓 長期高胰島素血癥導(dǎo)致高血壓。高血壓是腦卒中最重要的和獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在高血壓的機(jī)械應(yīng)力影響下，顱內(nèi)腦動脈內(nèi)膜損傷引起脂質(zhì)沉積，血漿中膽固醇和TG等與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白，后者進(jìn)入動脈壁中膜后引起平滑肌細(xì)胞增生、轉(zhuǎn)型、分泌，脂蛋白降解產(chǎn)物可刺激纖維組織增生，導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，使血小板易黏附和聚集，從而加速動脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生。長期高血壓可導(dǎo)致腦內(nèi)小動脈或深穿支動脈壁纖維素樣壞死或脂質(zhì)透明變性，小動脈瘤或微夾層動脈瘤形成。當(dāng)血壓驟然升高時，血流自血管壁滲出或動脈瘤壁直接破裂形成腦出血。高血壓還可引起遠(yuǎn)端血管痙攣，導(dǎo)致小血管缺氧、壞死及血栓形成、斑點(diǎn)狀出血及腦水腫。

4.4 高血脂 血漿HDL-C是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)入肝降解排泄的載體，其濃度降低提示膽固醇清除障礙。血漿低密度脂蛋白(LDL)的含量升高是動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，其引起的細(xì)胞功能紊亂和增生反應(yīng)能夠促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。LDL的氧化修飾對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。氧化型LDL(OX-LDL)是致動脈粥樣硬化的主要因素?？梢种平M織中巨噬細(xì)胞的遷移，使動脈粥樣硬化損傷處單核巨噬細(xì)胞增加，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化病變進(jìn)行性發(fā)展。OX-LDL對內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，表現(xiàn)為直接或間接吸引循環(huán)單核細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、凋亡和壞死。另外OX-LDL還有抑制LDL受體調(diào)節(jié)血脂的功能^[6]。脂蛋白在血漿中的濃度與動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，因此被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的一個獨(dú)立遺傳危險(xiǎn)因素。血TG升高是原發(fā)性腦出血的危險(xiǎn)因素，載脂蛋白E在TG和膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起著重要作用。SudIow等^[7]的研究表明，載脂蛋白E的兩種基因表型分別與缺血性和出血性腦卒中相關(guān)。

4.5高尿酸血癥 尿酸在糖尿病高危人群中明顯升高，BMI、血壓、血糖等多種MS危險(xiǎn)因素均與尿酸獨(dú)立相關(guān)。高胰島素血癥可使尿酸等陰離子及鈉鹽的重吸收增加，從而增加血尿酸水平。高尿酸血癥時尿酸鹽結(jié)晶沉積于動脈壁，可能損傷動脈內(nèi)膜，引起或加重動脈粥樣硬化^[8]。

4.6 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)可加速動脈粥樣硬化，使斑塊易破裂脫落。炎癥反應(yīng)可促進(jìn)血栓形成，引起急性閉塞，產(chǎn)生腦卒中。白介素(IL)-1、IL-6及腫瘤壞死因子a(TNF-a)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，IL-6可干擾胰島素與受體結(jié)合 。c反應(yīng)蛋白是卒中后存活的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

5 代謝綜合征的預(yù)防和治療

美國國家膽固醇教育計(jì)劃成年人治療組第3次指南(NCEP-ATPⅢ)強(qiáng)調(diào)治療性改善生活方式為MS治療的根本和首要措施。越來越多的科學(xué)證據(jù)表明，改變生活方式可以預(yù)防和延遲糖尿病及心腦血管事件的發(fā)生。代謝綜合征的治療性干預(yù)主要針對肥胖、胰島素抵抗以及糖尿病，同時考慮脂代謝紊亂。代謝綜合征是非常異質(zhì)的情況，治療必須個體化，應(yīng)針對每個個體的MS組成成分進(jìn)行多環(huán)節(jié)聯(lián)合治療(包括非藥物治療和藥物治療)。

5.1非藥物治療 合理的飲食和運(yùn)動可以減低胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性，有效防止代謝綜合征的發(fā)展，肥胖患者應(yīng)進(jìn)行減體質(zhì)治療，吸煙飲酒患者應(yīng)戒煙酒。

5.2藥物治療 治療MS就是要積極處理MS的各個危險(xiǎn)因素，使療效達(dá)標(biāo)，才能最大限度的減少腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。①控制血糖：目前常應(yīng)用雙胍類降糖藥(如二甲雙胍)和胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(如吡格列酮等)。二甲雙胍主要作用于肝臟和肌肉，減少肝臟葡萄糖的輸出和糖異生；吡格列酮主要增強(qiáng)骨骼肌和脂肪組織胰島素敏感性，可逆轉(zhuǎn)肥胖，使游離脂肪酸、腫瘤壞死因子水平和CRP水平下降，脂聯(lián)素水平升高，從而改善IR。改善IR是從病理生理上治療MS，從理論上來說可以全面控制MS的各種代謝紊亂，并防止MS導(dǎo)致的大血管病變；②降脂治療：宜選用羅蘇伐他汀(rosuvastatin)，已證實(shí)其療效優(yōu)于同類藥物；③降壓治療：研究顯示降壓藥中血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)依那普利具有同樣的降壓和改善血管重構(gòu)的作用；④減輕炎性反應(yīng)及凝溶異常：小劑量阿司匹林有抗血小板聚集作用，可減少心腦血管事件發(fā)生率；⑤肥胖：通過運(yùn)動減肥，必要時可服用藥物；⑥MS和腦卒中的其他癥狀給予相應(yīng)的治療。

參 考 文 獻(xiàn)

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