Barrett食管治療的研究進(jìn)展

勞有益 陳 哲

20世紀(jì)80年代以來(lái),食管鱗癌的發(fā)病率呈下降趨勢(shì),但胃賁門及食管下端腺癌的發(fā)病率則呈上升趨勢(shì)。近幾年來(lái),在美國(guó)、歐洲等一些西方國(guó)家胃賁門部及食管下段腺癌的發(fā)病率明顯增加,且預(yù)后差。報(bào)道BE發(fā)病率為8.9%[1],故早期診治至關(guān)重要。目前,對(duì)于Barrett食管是食管遠(yuǎn)端腺癌的癌前病變的認(rèn)識(shí)比較一致,Barrett食管是指食管下段的復(fù)層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現(xiàn)象,可伴腸化或無(wú)腸化[2]。胃賁門及食管下端腺癌的發(fā)病率上升趨勢(shì)的出現(xiàn)與Barrett食管有關(guān),尤其與Barrett中特殊腸化生細(xì)胞有關(guān)。因此,早期檢出及嚴(yán)密監(jiān)控和干預(yù)這一癌前病變是目前最新的治療措施。因而尋找有效消除或逆轉(zhuǎn)Barrett食管的方法是近幾年的研究熱點(diǎn)。

目前治療方法主要有:

1 藥物治療

用于控制胃食管反流癥狀最常用的是抑酸劑與胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)劑。而抑酸是治療反流癥狀的主要藥物。BE患者,特別是長(zhǎng)段BE[3,4]患者的反流性食管炎通常很嚴(yán)重。研究表明,在食管下端上皮的反復(fù)受損修復(fù)過(guò)程中再生上皮染色體受損突變的機(jī)會(huì)增多,反流性炎癥產(chǎn)生的反應(yīng)性氧化物也可致食管下端粘膜的突變;另外炎癥尚可使促細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(IGF) 明顯升高。因此,通過(guò)強(qiáng)力抑酸減輕反流所致的食管下端炎癥,以減輕炎癥誘導(dǎo)的惡變傾向,即使在經(jīng)內(nèi)鏡下治療后也十分必要。在抑酸藥物中,H2受體拮抗劑(H2RA)雖然經(jīng)濟(jì),但作用較為短暫,抑酸時(shí)間為4～8 h,不能阻斷餐后迷走神經(jīng)興奮引起的胃酸升高,對(duì)24 h胃酸抑制僅為70%,而餐后反流在反流性食管炎中具有重要意義。此外,在使用H2RA兩周后即可出現(xiàn)受體耐受現(xiàn)象使抑酸作用減低。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)對(duì)空腹及餐后的酸分泌均有較強(qiáng)的抑制作用,長(zhǎng)期使用無(wú)耐受現(xiàn)象。因此,對(duì)于抑酸劑的選擇,質(zhì)子泵抑制劑(PPI)雖然價(jià)格稍高,但其抑酸作用效果要明顯好于H2受體拮抗劑。目前尚無(wú)確鑿證據(jù)表明PPI有逆轉(zhuǎn)柱狀上皮化生的作用,但大量研究均表明,PPI能更好地控制Barrett食管患者燒心、反酸、胸痛及吞咽困難等反流癥狀,使用時(shí)推薦應(yīng)用大劑量。胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)劑主要選擇增強(qiáng)上部胃腸動(dòng)力的藥物,有甲氧氯普胺、多潘立酮。也可選用全胃腸道促動(dòng)力藥物脖郊柞０防,其代表藥物為西沙必利、莫沙必利及伊托必利等,主要用于治療胃食管反流病、功能性消化不良等,可緩解上腹飽脹不適或隱痛,以及燒心感等癥狀。黏膜保護(hù)劑等對(duì)控制癥狀和治療反流性食管炎亦有一定療效。非甾體類抗炎藥能減少患食管癌 ,尤其是腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[5,6]。

2 內(nèi)鏡治療

適應(yīng)證:伴有異型增生和黏膜內(nèi)癌的BE患者,超聲內(nèi)鏡檢查可排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前常采用的內(nèi)鏡治療方法有:氬等離子凝固術(shù)(氬氣刀(APC))、高頻電治療、激光治療、射頻消融、光動(dòng)力(PDT)治療、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和冷凍消融等。理想的治療是徹底破壞化生上皮、不典型增生上皮,但不損傷深層組織,故不發(fā)生狹窄和穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。目前多用APC、PDT治療。

APC治療是一種非接觸治療,經(jīng)過(guò)電離的氬氣傳送至靶組織表面, 使其發(fā)生凝固變性。由于氬氣流是散發(fā)的, 因而可發(fā)生軸向和側(cè)向傳導(dǎo), 每次治療的范圍較電凝廣泛, 組織表面熱凝固深度達(dá)一[7]。因其與組織接觸處的電極裝配了絕緣裝置,克服了高頻電法及微波法在治療中粘連組織的弊端,因而為這種方法的拓寬使用奠定了基礎(chǔ)。由于其操作簡(jiǎn)便, 臨床療效顯著,已被許多國(guó)家應(yīng)用于食管內(nèi)鏡治療。氨離子激光產(chǎn)生藍(lán)綠光,可大量被血紅蛋白吸收,因而組織穿透深度小,造成的凝固效應(yīng)也相對(duì)較淺,效果優(yōu)于電凝和熱探頭,同時(shí)在治療時(shí)損傷組織的深度要比激光治療淺,治療深度一般<3 mm。治療時(shí)氬氣流量一般為1～2 L/min,功率為50 W左右,間隔4～6周治療1次。聯(lián)合PPI治療平均2次APC治療后化生上皮可被新生的鱗狀上皮取代也會(huì)有少許殘留BE上皮。Kahaleh等[8]報(bào)道氬離子凝固術(shù)合并質(zhì)子泵抑酸劑治療Barrett 食管39例,隨訪12～48個(gè)月,內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率及組織學(xué)復(fù)發(fā)率在第12、24 個(gè)月時(shí)分別為44%、57%和60%、57%。Pereira睱ima等[9]通過(guò)提高氬離子凝固術(shù)治療功率和增加質(zhì)子泵抑酸劑劑量,證實(shí)可提高消融成功率、減少?gòu)?fù)發(fā)率,但并發(fā)癥發(fā)生率也增加。其缺點(diǎn)是因充入氬氣會(huì)產(chǎn)生腹脹,或治療后有短暫胸骨后不適、嚴(yán)重的可持續(xù)數(shù)天和發(fā)生食管狹窄,發(fā)生率為5%。

激光治療目前多應(yīng)用Nd瞃AG激光,損傷的組織較深,用鉀鈦氧磷酸鹽(KTP)激光治療BE,KTP損傷組織較淺,對(duì)深層組織破壞很少,治療后鱗狀上皮可很快再生,但殘留的化生上皮也常見,常需多次治療。

PDT療法是使用光敏劑注入體內(nèi),在增生活躍的組織中濃聚,并且長(zhǎng)時(shí)間停留,用特定波長(zhǎng)的激光照射后局部產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng),對(duì)增生活躍組織產(chǎn)生選擇性損傷。目前用于治療BE的光敏劑主要是血卟啉提取物補(bǔ)膺策。但使用光卟啉PDT治療對(duì)食管壁的損傷較深,出現(xiàn)食管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)較高,有報(bào)道30%經(jīng)光卟啉 PDT治療的BE患者發(fā)生食管狹窄。Ackroyd等[10]以5睞LA為光敏劑的PDT法對(duì)Barrett食管合并異型增生者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),結(jié)果36例患者被隨機(jī)等分為2組,對(duì)照組用安慰劑代替光敏劑,治療組有16例(88.9%),對(duì)照組僅2例(11.1%)異型增生灶被清除,隨訪24個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā),亦無(wú)合并癥發(fā)生。但是Krishnadate等[11]的一項(xiàng)研究表明,PDT治療后患者的異型增生表現(xiàn)雖有改善,但基因異常依然存在,仍可發(fā)展為HGD或腺癌,故異型增生的組織學(xué)改善不足以作為終止Barrett食管患者PDT的指征[11]。

3 抗反流手術(shù)

抗反流手術(shù)主要包括外科手術(shù)和內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)。外科手術(shù)治療:對(duì)已證實(shí)有癌變的BE患者,原則上應(yīng)手術(shù)治療。目前,有Nissen手術(shù)(360°全周胃底折疊術(shù))、Hill手術(shù)(經(jīng)腹胃后固定術(shù))、Dor手術(shù)(賁門前胃底固定術(shù))、腹腔鏡抗反流術(shù)等數(shù)種抗反流術(shù),但因并發(fā)癥發(fā)生率較高,少有使用。雖然能在一定程度上改善 BE 患者的反流癥狀但不能影響其自然病程,遠(yuǎn)期療效有待證實(shí)。Fitzgerald認(rèn)為外科治療比PPI療法更易引起B(yǎng)arrett食管的復(fù)發(fā)。食管切除術(shù)雖可治愈此類疾病,但即使在有經(jīng)驗(yàn)且手術(shù)數(shù)量大的外科中心,經(jīng)過(guò)認(rèn)真的患者挑選,其死亡率仍為3%～5%,并發(fā)癥發(fā)生率為18%～48%[12]。

Barrett食管目前治療仍以內(nèi)鏡治療、質(zhì)子泵抑制劑方案為主,質(zhì)子泵抑酸劑及抗反流藥物可以減少或消除異常的胃食管反流,減少食管酸暴露,改善或緩解臨床癥狀,但未證實(shí)可逆轉(zhuǎn)BE上皮,不能減少食管腺癌的發(fā)生[13,14]。為確保內(nèi)鏡治療效果,現(xiàn)在本院研究NBI內(nèi)鏡下APC治療和抑酸聯(lián)合治療,這種治療方案安全有效,能逆轉(zhuǎn)化生的柱狀上皮為鱗狀上皮,于第3、6 個(gè)月隨訪和復(fù)查未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā),具有并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率低、食管及周圍組織損傷小等優(yōu)點(diǎn),但BE是一種癌前病變,與食管腺癌有明顯相關(guān)性,應(yīng)長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)[15]其遠(yuǎn)期治療效果有待進(jìn)一步隨訪和觀察。

參 考 文 獻(xiàn)

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