A型肉毒毒素治療神經(jīng)源性膀胱的研究進(jìn)展

張 霖，陳 忠

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200233

神經(jīng)源性膀胱是指神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控出現(xiàn)紊亂而導(dǎo)致的下尿路功能障礙，通常需要在存在神經(jīng)病變的前提下才能診斷［1］，其特征有逼尿肌過度活動、逼尿肌活動低下、逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)，以及括約肌功能不全，主要有儲尿期癥狀（尿急、尿頻、尿失禁、遺尿）和排尿期癥狀（排尿困難、急/慢性尿潴留）。長期排尿異常降低了患者的生活質(zhì)量，給患者造成心理負(fù)擔(dān)；且神經(jīng)源性膀胱會引起多種并發(fā)癥，造成上尿路積水、膀胱輸尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR）和腎功能不可逆性損害，最終導(dǎo)致腎衰竭發(fā)生。

神經(jīng)源性膀胱的常見病因有中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素、外周神經(jīng)系統(tǒng)因素、感染和醫(yī)源性因素等，治療方式有保守治療、藥物治療和手術(shù)治療。保守治療有輔助排尿、下尿路康復(fù)、導(dǎo)尿、使用集尿器、電刺激和針灸；藥物治療主要用于逼尿肌過度活動/收縮無力、降低/增加膀胱出口阻力和減少尿液產(chǎn)生；手術(shù)主要有重建儲尿/排尿功能術(shù)式、同時重建儲尿和排尿功能術(shù)式，以及尿流改道術(shù)4類［1］。上述方法已經(jīng)取得了良好的治療效果，但也存在很多不足，如：抗膽堿能藥物對部分患者療效不佳或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者腸道膀胱擴(kuò)大術(shù)后膀胱功能惡化［2］。

近年來，在神經(jīng)源性膀胱的臨床治療中，逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素（botulinum toxin A，BTX-A）取得了良好的治療效果。BTX-A 可顯著改善尿急、尿頻、尿失禁等儲尿期癥狀，此外還具有微創(chuàng)、不良反應(yīng)輕、可重復(fù)注射的優(yōu)點(diǎn)。這項技術(shù)被歐洲泌尿外科協(xié)會指南列為神經(jīng)源性逼尿肌過度活動（neurogenic detrusor overactivity，NDO）最有效的微創(chuàng)治療方式，推薦等級為A［3］，我國2019版泌尿外科和男科疾病診斷治療指南高度推薦膀胱壁注射BTX-A治療NDO［1］。

1 BTX-A簡介

BTX 是肉毒桿菌在繁殖過程中產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素，共有7 種類型（A～G），都由輕鏈（相對分子質(zhì)量50 000）和重鏈（相對分子質(zhì)量100 000）組成，2 條鏈由二硫鍵連接，不同BTX 的區(qū)別為輕鏈的不同［4-5］。目前，BTX-A 在臨床中的應(yīng)用最為廣泛，可用于除皺、止汗、防脫發(fā)、鎮(zhèn)痛，以及治療眼瞼痙攣、斜視、特發(fā)性震顫等。

1.1 BTX-A的作用機(jī)制

BTX-A 重鏈的C 端與突觸前膜的突觸囊泡蛋白2（synaptic vesicle protein 2，SV2）結(jié)合后，BTX-A 通過胞吞作用進(jìn)入神經(jīng)末梢；在胞吞泡中，輕鏈和重鏈分離；重鏈的N端結(jié)合到胞吞泡膜上，誘導(dǎo)輕鏈進(jìn)入胞質(zhì)。輕鏈通過裂解可溶性N-乙基馬來酰亞胺-敏感因子附著蛋白（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein ，SNARE）中的突觸小體相關(guān)蛋白25（synaptosome-associated protein 25，SNAP 25），使囊泡不能與突觸前膜融合，乙酰膽堿不能釋放到突觸間隙，從而引起肌肉遲緩性麻痹。此外，BTX-A 可以減少尿路上皮下感覺受體的表達(dá)，這種作用可能降低傳入神經(jīng)對刺激的敏感性［4-5］。

1.2 BTX-A的常用類型

目前， 國際上最常用的2 種BTX-A 是onabotulinumtoxinA （Botox?） 和abobotulinumtoxinA（Dysport?），我國有蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的衡力?肉毒毒素。有分析［6］表明，Botox?和Dysport?的轉(zhuǎn)換比例小于或等于3∶1，而肉毒毒素治療偏側(cè)面肌痙攣的臨床研究［7-8］顯示，衡力?和Botox?具有同樣的治療效果，轉(zhuǎn)換比例可視為1∶1。

2 BTX-A的使用

膀胱內(nèi)注射BTX-A 作為一種治療神經(jīng)源性膀胱的二線療法，主要適用于保守治療療效不佳、藥物療效不佳或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不能耐受手術(shù)或手術(shù)失敗，且膀胱壁尚未嚴(yán)重纖維化的患者。目前，國際上關(guān)于BTX-A 注射的部位、劑量和位點(diǎn)數(shù)量并沒有統(tǒng)一的共識，臨床上較常采取的使用方案是：將300 U Botox?（750 U Dysport?）溶于30 mL（20 mL）生理鹽水。患者取截石位，在局部麻醉下，醫(yī)師在膀胱鏡下使用注射針將Botox?/Dysport?溶液注入三角區(qū)外的逼尿肌內(nèi)，共30（20）個位點(diǎn)，每個位點(diǎn)1 mL。術(shù)中同時監(jiān)測患者心臟和呼吸功能［9］。

2.1 注射部位

膀胱三角區(qū)注射BTX-A 能使控制輸尿管膀胱連接處的肌肉張力降低，但是否會導(dǎo)致VUR 仍未可知［10］。目前，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)在逼尿肌內(nèi)注射BTX-A時會避開三角區(qū)，但也有研究支持三角區(qū)內(nèi)注射BTX-A［11-14］，認(rèn)為并不會造成VUR 或加重現(xiàn)有VUR。

在一項觀察性研究［13］中，64 例神經(jīng)源性膀胱功能障礙（neurogenic bladder dysfunction，NBD）的患者在包含三角區(qū)的10 個部位注射500 U Dysport?，6 周后隨訪，58 例患者能在日間實(shí)現(xiàn)滿意的尿控，51 例全天無尿失禁發(fā)生，最大膀胱容量顯著升高（+275.7 mL），逼尿肌壓力顯著降低（-37.9 cmH2O）（1 cmH2O=0.098 kPa）。并未發(fā)現(xiàn)藥物耐受、藥物相關(guān)不良反應(yīng)和新發(fā)VUR。Dysport?作用持續(xù)時間是5.7 個月，在隨訪12 個月后有60 例復(fù)發(fā)。105 例脊髓損傷（spinal cord injury，SCI） 患者使用Botox?治療，試驗(yàn)組（54 例）患者三角區(qū)的逼尿肌內(nèi)注射60 U，其余逼尿肌內(nèi)注射240 U；對照組（51 例）患者三角區(qū)外的逼尿肌內(nèi)注射300 U。術(shù)后4、8、12周隨訪，試驗(yàn)組在尿失禁、排尿量和生活質(zhì)量上的改善均優(yōu)于對照組（均P＜0.05），且在2 組患者中沒有新發(fā)VUR［12］。DAVIS 等［14］的meta 分析顯示：就不良事件（急性尿潴留、排尿后高殘余尿量、排尿費(fèi)力、尿路感染、血尿、術(shù)后肌無力）和近期療效而言，選擇三角區(qū)和不選擇三角區(qū)并無明顯差別。

2.2 注射劑量

目前，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)用于治療NDO 的是200 U Botox?，但臨床上常使用200～300 U Botox?和500～750 U Dysport?［4］。GRISE 等［15］研究77 例NDO 患者單次注射不同劑量Dysport?的治療效果，術(shù)后第30、90、180、360 日進(jìn)行評估。在改善尿失禁、尿動力學(xué)參數(shù)（反射容量、最大膀胱容量、膀胱順應(yīng)性）和生活質(zhì)量上，750 U Dysport?（38 例）的治療效果并沒有優(yōu)于500 U Dysport?（39 例）。61 例慢性脊髓損傷（SCI≥12 個月）伴慢性逼尿肌過度活動（DO≥12個月）的患者首先使用300 U Botox?進(jìn)行治療，第二次使用200 U，并分別在注射后6～8周進(jìn)行評估，2次評估的膀胱容量、反射容量、儲尿期逼尿肌最大壓力、膀胱順應(yīng)性相似，且每日排尿次數(shù)、尿失禁次數(shù)、失禁墊使用次數(shù)也無明顯差異［16］。一項涉及919 例NDO 患者的meta 分析［17］顯示，200 U 和300 U Botox?對尿動力學(xué)參數(shù)（平均功能性膀胱容量、最大膀胱容量、順應(yīng)性、排尿后殘余尿量、膀胱內(nèi)壓）和尿失禁的改善差異無統(tǒng)計學(xué)意義。LEITNER等［18］對52 例接受Botox?治療的NDO 患者進(jìn)行隨訪，平均（12±2）年。2011 年前在30 個部位注射300 U，2011 年后在20 個部位注射200 U。末次隨訪時，31 例仍持續(xù)BTX-A 治療，說明200 U Botox?可以獲得良好的治療效果。

2.3 位點(diǎn)數(shù)量

膀胱內(nèi)BTX-A 的注射點(diǎn)數(shù)一般在10～40 之間。2009 年發(fā)布的一項報告［11］指出BTX-A 在膀胱內(nèi)分布越廣，治療效果越好，有效時間越長，但容易引起排尿功能障礙。然而，目前有研究［19-21］指出減少注射位點(diǎn)不會影響治療效果。67 例難治性逼尿肌過度活動（refractory detrusor overactivity，RDO）患者接受100 U Botox?治療，這些患者被隨機(jī)分配到3 個不同的治療組，分別接受10、20、40 個注射位點(diǎn)。在注射后1、3、6 個月進(jìn)行評估，3 組治療效果和不良反應(yīng)類似［20］。AVALLONE 等［19］在23 例NDO 患者中研究逼尿肌內(nèi)1～3 個注射位點(diǎn)對治療效果的影響。術(shù)后2～4周隨訪發(fā)現(xiàn)21例（91%）患者尿失禁問卷簡表的評分提高＞5 分，20 例（87%）患者主觀改善（患者感知下尿路癥狀改善≥50%），12 例（52%）患者無尿失禁發(fā)生，生活質(zhì)量評分顯著提高（P＜0.001），排尿后殘余尿平均增加156 mL（P＜0.01），平均作用持續(xù)時間31 周。不良事件（血尿、癥狀性尿路感染）發(fā)生率也與多點(diǎn)注射類似。此項研究表明較少的注射位點(diǎn)不會減弱BTX-A 的治療作用，尚需要更多高水平的研究來加以證實(shí)。

3 BTX-A的治療效果

3.1 BTX-A對成年人的治療效果

88例DO患者接受Botox?膀胱內(nèi)注射，劑量100～300 U，注射20 個位點(diǎn)，平均隨訪69 個月（13～120個月）；最后一次隨訪時，22例患者仍在使用BTX-A治療，其中在NDO 患者中有效比例最高（36%，9 例）［22］。LEITNER 等［18］對52 例接受Botox?治療的NDO 患者進(jìn)行隨訪，平均（12±2）年（10～17 年）；末次隨訪時，31 例患者仍進(jìn)行BTX-A 治療，平均每年注射（1.4±1.1） 次， 整個隨訪期平均注射（7.3±4.5）次。HEBERT 等［23］對128 例SCI 患者進(jìn)行長期隨訪，術(shù)后5 年持續(xù)治療的概率為59%（95%CI50.0～67.8），術(shù)后10 年持續(xù)治療的概率為50%（95%CI40.1～59.3）。以上研究說明Botox?在多次注射后仍能維持治療效果。

71 例脊髓病繼發(fā)低順應(yīng)性膀胱（≤20 mL/cmH2O）的患者，膀胱順應(yīng)性均值是9.2 mL/cmH2O（3.0～16.7 mL/cmH2O），下尿路功能障礙持續(xù)時間平均為14.5 年（1～34 年）；使用300 U BTX-A 進(jìn)行治療，多次尿動力學(xué)檢查證實(shí)22例膀胱順應(yīng)性改善（≥5 mL/cmH2O），其中17 例平均隨訪9.1 年（6～15 年），每半年進(jìn)行1次BTX-A注射［24］。81例NDO患者在抗膽堿能藥物治療失敗后首次進(jìn)行Dysport?注射治療，劑量750 U。治療成功的標(biāo)準(zhǔn)是每日清潔間歇自我導(dǎo)尿（clean intermittent self-catheterization，CIC）少于8 次，尿急、尿失禁、逼尿肌過度活動緩解。6 周后隨訪，成功率為64.2%。65例患者無尿失禁發(fā)生（P＜0.001），每日CIC 次數(shù)減少3.5 次（P＜0.001），平均導(dǎo)尿量增加237.3 mL（P＜0.001），平均最大逼尿肌壓力下降21.5 cmH2O（P＜0.001），平均最大膀胱容量升高132.7 mL（P＜0.001），55 例患者不再出現(xiàn)逼尿肌無抑制性收縮（P＜0.001）。29 例治療失敗或效果欠佳的患者中有26 例換用Botox?，15 例成功。其余55例平均重復(fù)注射3.9次，平均時間間隔8.8個月，治療有效率均在86.7%以上，有2例繼發(fā)性耐藥［25］。

26 例NDO 患者在首次750U Dysport?治療失敗后，接受300U Botox?治療。6 周后隨訪，15 例治療成功。每日CIC次數(shù)由（11.3±2.1）次降至（6.4±1.9）次（P＜0.05），最大逼尿肌壓力由（41.6±23.4）cmH2O 降至（15.2±17.4）cmH2O（P＜0.05），最大膀胱容量由（321.0±131.8）mL升至（401.5±135.2）mL（P＜0.05），17 例患者無尿失禁發(fā)生，18 例尿急緩解，15 例無逼尿肌過度活動［9］。58 例NDO 患者在首次BTX-A 治療失敗后，29 例換用不同類型BTX-A，2 種BTX-A 的治療成功率類似（Botox?為52.9%；Dysport?為50%；P＞0.05）；其余患者第二次依舊使用同種BTX-A，成功率明顯較低（51.7%vs24.1%，P＜0.05）［26］。因此，首次接受BTX-A治療的患者在治療失敗后可使用其他類型的BTX-A，可能改善治療效果。

3.2 BTX-A對兒童的治療效果

兒童處于生長發(fā)育期，器官功能尚未發(fā)育成熟，因此藥物在兒童中所起的作用并不能等同于成人。目前，BTX-A 越來越多地應(yīng)用于小兒泌尿科領(lǐng)域，但其臨床應(yīng)用的證據(jù)主要來源于成人泌尿科，總結(jié)BTX-A 在兒童神經(jīng)源性膀胱中應(yīng)用效果的文獻(xiàn)很少［27］。30 例患有NB 的兒童患者（膀胱過度活動16例，低順應(yīng)性膀胱14 例）選擇Dysport?進(jìn)行治療，按40 U/kg （最高1 200 U）的劑量注入三角區(qū)外的膀胱黏膜下。第一次注射后膀胱容量由預(yù)期值的55%提升至98%（P＜0.001），最大神經(jīng)源性逼尿肌過度活動壓從45 cmH2O 降至0 cmH2O（P＜0.001）。15 例患者接受了多次注射，中位注射次數(shù)為3 次（2～5 次），中位注射間隔為7 個月（5～37 個月），首次和末次注射后膀胱容量、最大逼尿肌過度活動壓和膀胱順應(yīng)性沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異，說明多次治療后仍能維持治療效果。在低順應(yīng)性組中膀胱順應(yīng)性的改善比膀胱過度活動組更明顯（P＜0.05），說明BTX-A 也能改善膀胱低順應(yīng)性［28］。62 例脊髓脊膜突出的兒童患者，因患NB 而在膀胱底和膀胱頂注射Botox?，劑量10 U/kg（最高300 U）。術(shù)后6～8 周隨訪，最大膀胱容量、最大逼尿肌壓和膀胱順應(yīng)性均顯著改善（均P＜0.001），但在低順應(yīng)性膀胱且無逼尿肌過度活動的患者中效果不明顯［29］。53 例患有脊柱裂的兒童患者，首次接受BTX-A 逼尿肌內(nèi)注射。66%的患者臨床癥狀改善，34%的患者尿動力學(xué)改善，整體成功率為30%。閉合性脊柱裂患者的成功率明顯高于脊髓脊膜突出患者（P＜0.05）。平均隨訪3.7 年，23 例患者需要接受膀胱擴(kuò)大成形術(shù)，18 例患者最后一次隨訪時仍接受BTX-A 治療［30］。11 例脊髓脊膜突出的兒童患者，因膀胱出口手術(shù)后膀胱功能惡化，行BTX-A 注射，劑量200～300 U，有2 例患者因療效不佳改行膀胱擴(kuò)大術(shù)；9 例患者膀胱尿動力學(xué)改善，未行膀胱擴(kuò)大術(shù)，但長期療效未知［31］。以上研究表明BTX-A 在兒童患者中也具有良好的作用，并能長時間維持治療效果。

4 影響B(tài)TX-A治療效果的因素

PEYRONNET 等［32］對125 例脊柱裂患者進(jìn)行隨訪，將臨床成功（無尿急、尿失禁）和尿動力學(xué)成功（無逼尿肌過度活動，膀胱順應(yīng)性正常）＞12 周定義為整體成功。第一次整體成功率為62.3%，61例逼尿肌過度活動患者成功率為86.9%，但低順應(yīng)性患者僅為34.4%，說明BTX-A 對逼尿肌過度活動更為有效（P＜0.001）。áLVARES 等［33］對34 例接受300 U BTX-A 治療的NDO 患者進(jìn)行隨訪，4 個月后發(fā)現(xiàn)：治療成功的患者治療前有更大的最大膀胱容量（P＜0.05），更大的反射容量（P＜0.05），以及更高的膀胱順應(yīng)性（P＜0.05），而最大逼尿肌壓和膀胱造影參數(shù)（膀胱形狀、容量和憩室）與治療效果無關(guān)。KIM 等［34］在37 例NDO 患者中發(fā)現(xiàn)膀胱順應(yīng)性差（＜10 mL/cmH2O）和開放膀胱頸是術(shù)后無反應(yīng)的重要預(yù)測指標(biāo)，但LEITNER 等［18］的研究顯示持續(xù)治療組（31 例） 和中斷治療組（21 例）的患者首次注射前的臨床和尿動力學(xué)參數(shù)類似。HEBERT 等［23］發(fā)現(xiàn)在首次注射后所有尿動力學(xué)參數(shù)顯著改變（P＜0.001），但持續(xù)治療組有更大的最大膀胱容量，組間平均差異84.5 mL（95%CI4.7～164.2，P＜0.05）。

O'CONNOR 等［24］在71 例脊髓病伴低順應(yīng)性膀胱（≤20 mL/cmH2O）的患者中發(fā)現(xiàn)，BTX-A 提高膀胱順應(yīng)性（≥5 mL/cmH2O）的作用在脊髓病變病程短的患者中更明顯（P＜0.05）。HEBERT 等［23］對128例SCI 患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)31～50 歲的患者比50 歲以上的患者更能堅持治療（P＜0.01）。GUTIéRREZMARTíN 等［35］在70 例患有NDO 的SCI 患者中發(fā)現(xiàn)，留置導(dǎo)尿管會削弱BTX-A 增加膀胱容量的作用，但年齡、性別、SCI 病程長短、抗膽堿能治療對增加膀胱容量沒有影響。以上研究提示可以根據(jù)患者治療前后的臨床和尿動力學(xué)參數(shù)篩選出適合BTX-A 治療的患者，避免不必要的治療，但如何制定詳細(xì)的篩選方案還需要更多高水平的研究來加以總結(jié)。

5 不良反應(yīng)和禁忌證

一項包括17項研究、涉及1 455例患者的meta分析［36］顯示，與BTX-A治療相關(guān)的不良反應(yīng)有癥狀性尿路感染（50.17%）、尿潴留（20.49%）、血尿（6.62%）、惡心（5.46%）、自主神經(jīng)反射異常（3.74%），而腹瀉、便秘、發(fā)熱、疲勞、頭疼被認(rèn)為與治療無關(guān)。另一項涉及1 049 例患者的meta 分析［17］顯示，尿路感染、血尿、尿潴留的相對風(fēng)險分別是1.48、1.81、5.87。治療過程幾乎不會發(fā)生威脅生命的并發(fā)癥，這是因?yàn)锽TX-A 的注射劑量一般在安全范圍內(nèi)，且BTX-A 對周圍神經(jīng)具有高度特異性，不會從注射位點(diǎn)大量擴(kuò)散而引起全身中毒癥狀，一般發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)與高劑量和基礎(chǔ)疾病有關(guān)。絕對禁忌證包括活動性尿路感染和對毒素或其成分過敏。相對禁忌證包括妊娠、運(yùn)動神經(jīng)疾病和同時使用影響神經(jīng)肌肉接頭的藥物（如氨基糖苷類）［37］。因此，在治療神經(jīng)源性膀胱的過程中，不應(yīng)超量使用BTX-A；對于合并基礎(chǔ)疾病或接受其他治療方式的患者，也應(yīng)該考慮可能的不良反應(yīng)。例如：進(jìn)行CIC的患者容易發(fā)生尿路感染，在BTX-A 注射前一般進(jìn)行尿培養(yǎng)，并根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果預(yù)防性使用抗生素；然而預(yù)防性使用抗生素也會增加細(xì)菌耐藥性，給患者后續(xù)治療帶來影響。因此，在治療前應(yīng)對患者進(jìn)行詳細(xì)評估，權(quán)衡BTX-A 治療的利弊，并在術(shù)后根據(jù)療效制定和調(diào)整治療方案。

6 結(jié)語

結(jié)合國內(nèi)外的最新文獻(xiàn)，治療成人神經(jīng)源性膀胱推薦200～300 U Botox?或500～750 U Dysport?，治療兒童神經(jīng)源性膀胱推薦10 U/kg Botox?（最高300 U），可根據(jù)患者病情選擇合適的類型并調(diào)整劑量；注射部位可包括膀胱三角區(qū)；注射點(diǎn)數(shù)一般在10～40 之間，更少的注射點(diǎn)數(shù)是否會影響治療效果還需要更多高水平的研究來證實(shí)。BTX-A 有效并可以維持治療效果的患者可選擇多次注射。治療有效的定義是每日CIC少于8 次，尿急、尿失禁、逼尿肌過度活動緩解［9，25］，注射間隔一般6～9 個月［38］。更換不同劑量和不同類型BTX-A 后，無臨床/尿動力學(xué)改善的患者應(yīng)停止再次注射，可以考慮手術(shù)治療，可選擇膀胱擴(kuò)大術(shù)或尿流改道術(shù)。

對于抗膽堿能藥物治療失敗的神經(jīng)源性膀胱患者，BTX-A 逼尿肌內(nèi)注射已被證明是一種安全、有效的治療方式，并且在多次治療后仍能維持治療效果。目前，國際上關(guān)于BTX-A 的使用并沒有達(dá)成共識，臨床醫(yī)師只能在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上為患者制定治療方案。如何最大程度發(fā)揮藥效，減少不良反應(yīng)和治療費(fèi)用有待進(jìn)一步研究。