肝門部膽管癌綜合治療的進展與爭議

陳 煒，劉穎斌

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院膽胰外科，上海 200127

肝門部膽管癌起病隱匿，癥狀出現(xiàn)晚，早期診斷困難，患者預(yù)后較差，僅20%～30%可獲得根治性切除的機會。但是即使根治性切除后，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高達50%～70%，5 年生存率為10%～40%。若腫瘤無法切除或姑息性切除，中位生存時間僅5～9個月［1］。本文就近年來肝門部膽管癌臨床治療領(lǐng)域的相關(guān)焦點及熱點問題進行討論，以期為提高腫瘤根治性切除率、延長生存期提供參考。

1 術(shù)前膽道引流的方式和引流時間

梗阻性黃疸是肝門部膽管癌的主要臨床表現(xiàn)，其所致的高膽紅素血癥對肝臟、心肌細胞、腎小管上皮細胞等均可造成嚴重的損害。因此，對于合并嚴重梗阻性黃疸患者，多數(shù)學(xué)者認為應(yīng)在術(shù)前膽道引流，減輕黃疸，提高預(yù)留肝臟的儲備功能［2-3］。

目前，比較公認的術(shù)前膽道引流的條件［4］是：①血清總膽紅素（total bilirubin，TBil）＞340 μmol/L（也有認為＞200 μmol/L）。②持續(xù)黃疸的時間超過4 周（也有認為超過2 周）。③術(shù)后剩余肝臟體積＜40%。④梗阻性黃疸合并膽道感染、凝血功能障礙、低蛋白血癥和高齡。田伏洲等［5］建立了術(shù)前減黃指標(biāo)的計算公式：減黃指標(biāo)=年齡（歲）×3+TBil（μmol/L）；如果指標(biāo)大于450，則需要術(shù)前減黃。至少要保證預(yù)留側(cè)的肝葉得到充分引流，但對于Ⅲ、Ⅳ型肝門部膽管癌，有時術(shù)前難以確定手術(shù)方式，或者單側(cè)引流后TBil 降低緩慢者，應(yīng)將左、右膽管都充分引流。

肝門部膽管癌術(shù)前膽道引流的方式不外乎3 種：經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、內(nèi)鏡下鼻膽管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD） 和內(nèi)鏡逆行膽管支架引流（endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）。這3 種膽道引流方式各有利弊，對于選擇何種膽道引流方式，目前很大程度取決于各國學(xué)者對各種引流方式的經(jīng)驗積累，仍缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［6］。

關(guān)于術(shù)前膽道引流方式與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，頗有爭議。KOMAYA 等［7］總結(jié)了320 例行術(shù)前膽道引流的肝門部膽管癌患者，其中168例行PTCD，152例行內(nèi)鏡下引流；5 年生存率PTCD 組（37%）明顯低于內(nèi)鏡下引流組（44.3%）；多因素分析提示PTCD是生存期短和腫瘤播散轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，故推薦肝門部膽管癌術(shù)前采用ERBD方法行膽道引流。另一篇文獻［8］的研究結(jié)果類似：術(shù)前行ENBD 的患者；術(shù)后2 年和5 年生存率均顯著高于行PTCD 的患者；多變量分析提示PTCD 是術(shù)后腫瘤擴散的獨立危險因素。

然而，這些研究都是回顧性的、非隨機對照研究，而且常存在較大的選擇偏倚，這些偏倚并不能通過單因素或多因素分析等單純的數(shù)據(jù)分析方法來消除，因此得出結(jié)論的可靠性也降低［9］。要探討不同的術(shù)前膽道引流方法在患者生存率、并發(fā)癥發(fā)生率以及引流成功率上的區(qū)別，還需要多樣本的隨機對照研究來實現(xiàn)。但是，膽道引流技術(shù)上有困難，而且不同醫(yī)院的引流技術(shù)水平和策略也不一樣，很難達到均一性。COELEN 等［10］報道了荷蘭開展的迄今唯一有關(guān)肝門部膽管癌術(shù)前膽道引流前瞻性、多中心、隨機對照試驗，但由于過高的全因（all-cause）病死率和膽管炎發(fā)病率，該研究不得不提前終止，并未得出具有指導(dǎo)意義的結(jié)論。

術(shù)前膽道引流如果持續(xù)時間過短，則無法實現(xiàn)減黃的目標(biāo)；如果持續(xù)時間過長，腫瘤可能進一步發(fā)展，不僅延誤手術(shù)時機，還會增加引流相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。引流持續(xù)時間的界定實際上就是黃疸降到什么程度可以采取手術(shù)。國內(nèi)外推薦術(shù)前減黃至少持續(xù)2周以上，有文獻認為梗阻性黃疸膽道引流至少4～6周，肝功能方可較為全面地恢復(fù)，但事實上缺乏高級別證據(jù)支持［11］。也有文獻［12］認為待TBil 降至85 μmol/L 以下時即可手術(shù)，不必降至正常。田伏洲等［5］以引流后TBil 下降速度作為肝臟儲備功能的判斷指標(biāo)并據(jù)此建立引流時間標(biāo)準：TBil平均每周遞減30%以上，可能反映出患者具有良好的肝臟儲備能力。因此，只要減黃后連續(xù)2 周TBil 遞減30%以上，即可對患者實施手術(shù)治療。如果每周TBil 遞減率小于30%者，手術(shù)應(yīng)推遲至3 周以后。如果減黃后TBil仍舊上升，在除外引流管梗阻等因素后應(yīng)取消手術(shù)，因為即使行內(nèi)引流術(shù)也無法達到減黃的目的。

因此，術(shù)前減黃對于高危肝門部膽管癌患者仍是必需的，有助于提高手術(shù)安全性。PTCD 和內(nèi)鏡下膽道引流均為術(shù)前減黃安全有效的方法，不同中心可根據(jù)自身經(jīng)驗選擇最合適的方法。黃疸患者的肝臟儲備能力，可根據(jù)引流后TBil下降速率來判斷。

2 聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)與門靜脈栓塞術(shù)的應(yīng)用價值

肝門部膽管癌手術(shù)常需聯(lián)合大范圍肝切除，剩余肝體積和功能若不能維持機體正常生理功能，則易發(fā)生肝功能不全甚至衰竭。如果剩余肝臟無病變，其體積需大于等于全肝體積的30%；若肝臟存在病變（如梗阻性黃疸、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等），剩余肝體積需大于等于40%才能顯著降低肝切除術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率。若剩余肝體積達不到上述標(biāo)準，可通過聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy， ALPPS） 或門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）這2種方法來增加保留側(cè)肝臟的體積。

ALPPS 既可以把供應(yīng)腫瘤的入肝血流全部阻斷，同時也把左右半肝之間的可能的側(cè)支循環(huán)全部阻斷，結(jié)果能有效刺激預(yù)留肝臟進一步肥大，為第2 次手術(shù)創(chuàng)造條件。其優(yōu)勢在于一期手術(shù)后剩余肝體積的迅速增生，擴大了肝臟的可切除范圍。目前，ALPPS 增加預(yù)留肝臟體積的分子機制尚無一致的意見，可能與一些炎癥因子、生長因子以及肝細胞增殖等有關(guān)。但由于ALPPS術(shù)后較高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率［13-14］，該方法爭論較大，仍有不少專家持不同意見。肝門部膽管癌患者術(shù)后高發(fā)的并發(fā)癥與其他類型腫瘤的并發(fā)癥類型基本相同，多為出血、膽漏、腹腔感染、肝功能不全或衰竭等。結(jié)合現(xiàn)階段ALPPS 技術(shù)的發(fā)展和改進，通過采用繞肝止血帶法、部分離斷肝實質(zhì)法、射頻（微波）消融斷肝法等方式，降低了手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥發(fā)生率。總的來說，現(xiàn)在ALPPS 的改進趨勢是，從兩步開腹手術(shù)向第1 步微創(chuàng)、第2 步開腹，甚至兩步微創(chuàng)轉(zhuǎn)變［15］。

PVE通過阻斷栓塞側(cè)門靜脈分支，減少栓塞側(cè)門脈血流供應(yīng)，促進栓塞側(cè)肝葉萎縮和對側(cè)增大，從而使不能直接手術(shù)切除的患者獲得手術(shù)切除的機會。

HIGUCHI等［16］通過對836 例肝門部膽管癌患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)：采用剩余肝體積小于40%作為實施PVE 的標(biāo)準，實施后患者的剩余肝體積可以提高33%；78%的患者完成了二期手術(shù)，不能施行二期切除的患者主要原因為遠處轉(zhuǎn)移和局部進展，二期術(shù)后死亡率為3.7%。NAGINO 等［17］對150 例術(shù)后可能剩余肝體積不足的膽管癌患者術(shù)前行PVE，使得132 例成功實施根治性切除。美國肝膽胰協(xié)會一項專家共識［18］認為，術(shù)前PVE 可以提高肝門部膽管癌患者術(shù)后殘肝體積，是一種安全有效的方式。國內(nèi)易濱等［19］通過分析16 例PVE 與33 例非PVE 肝門部膽管癌根治性手術(shù)病例的研究發(fā)現(xiàn)：栓塞組栓塞后有3 例出現(xiàn)并發(fā)癥，但并不影響手術(shù)的進行；13 例成功實施根治性手術(shù)治療，栓塞組與未栓塞組手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率無明顯差異。然而，PVE也存在不少缺點。如PVE 術(shù)后出血、肝膿腫等，術(shù)后等待肝增生的時間長，增生效果不滿意，有30%以上的失敗率等。部分病例在等待二期切除期間，生長因子釋放可能促進腫瘤進展。

肝門部膽管癌通過ALPPS 或PVE 來增加肝臟體積，孰優(yōu)孰劣，目前還有爭議。ALPPS容許在第1次術(shù)中才決定切除哪側(cè)肝，這與PVE 要求在術(shù)前決定栓塞哪側(cè)肝不同。而PVE 增生速度雖慢，但一部分惡性程度高的腫瘤可能展現(xiàn)出其轉(zhuǎn)移潛能，從而避免一部分不必要的手術(shù)。然而不管采取何種方式，最重要的都需要考慮安全性和有效性2 個方面。SCHADDE 等［20］總結(jié)了83 例PVE 聯(lián)合肝切除術(shù)和48 例ALPPS 聯(lián)合肝切除術(shù)的臨床資料，認為在安全性方面，ALPPS 聯(lián)合肝切除術(shù)的總體并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率都高于PVE 聯(lián)合肝切除；有效性方面，ALPPS 高于PVE。所以，究竟采用哪種增肝體積方法，術(shù)前對于肝門部膽管癌患者整體情況的篩選以及該中心的能力和經(jīng)驗極為重要。SPARRELID 等［21］回顧性總結(jié)了11 例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移PVE 增肝體積失敗后改用ALPPS 獲得成功的病例，發(fā)現(xiàn)ALPPS 一期術(shù)后剩余肝體積平均增加61.8%，全部完成二期手術(shù)，術(shù)后90 d 死亡率為0，無Ⅲ級以上嚴重并發(fā)癥。PVE失敗后行挽救性ALPPS，可能是提高Ⅲ、Ⅳ型肝門部膽管癌根治性切除率、降低并發(fā)癥發(fā)生率的方向。

3 腫瘤的術(shù)前可切除性評估

根治性切除（即R0切除）是肝門部膽管癌患者獲得長期生存的希望，但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高達14%～76%［22］，主要原因是術(shù)前對腫瘤評估不足造成的。因為肝門部膽管癌手術(shù)創(chuàng)傷大，如果通過手術(shù)不能達到R0切除，那么手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥帶來的風(fēng)險與損害，遠遠大于患者的獲益。而隨著放射介入和內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，術(shù)前明確無法根治的患者可以通過相對微創(chuàng)的方法解決癥狀，改善生活質(zhì)量。如通過PTCD 或內(nèi)鏡逆 行 胰 膽 管 造 影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）下放置膽道支架，就能解決阻塞性黃疸的問題而無需通過開腹手術(shù)解決，所以術(shù)前精確評估肝門部膽管癌是否可以安全地切除具有重要的臨床意義。然而，肝門部膽管癌易沿膽管壁彌漫性侵犯，也很難在術(shù)前精確判斷其沿膽管的浸潤范圍、是否累及肝動脈等，不像肝臟腫瘤、胰腺腫瘤等可進行術(shù)前精準定位和評估，因此，術(shù)前進行精確手術(shù)預(yù)案十分困難。基于上述原因，肝門膽管癌常需要術(shù)中通過腹腔鏡探查和/或顯露肝門后再次評估，以決定最終手術(shù)方案。

術(shù)前可切除評估的內(nèi)容包括腫瘤對血管侵犯與否及程度的評價、膽管受腫瘤侵犯極限切除點（P點和U 點）的評估、剩余臟器體積與功能的評價、腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移與遠處轉(zhuǎn)移評估以及正常解剖變異的評估，評估的方法主要依靠影像學(xué)。每個患者均要做薄層增強計算機斷層掃描（computer tomography，CT）與增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） +磁共振膽胰管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）檢查，兩者聯(lián)合檢查具有協(xié)同作用，且CT 檢查應(yīng)在術(shù)前膽道引流前完成［23］。正電子發(fā)射計算機體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）對局部病變的評估和可切除性判斷的價值并不高于增強CT，其價值在于發(fā)現(xiàn)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。

運用三維可視化技術(shù)，能直觀地顯示腫瘤侵犯膽管部位以及范圍，侵犯肝動脈、門靜脈或肝靜脈的情況，為手術(shù)方式選擇提供依據(jù)，發(fā)現(xiàn)變異的血管及膽道，以及測算肝體積和剩余肝體積，提高手術(shù)安全性［24］。然而，三維重建技術(shù)只是通過對原有薄層CT或MRI 圖像進行后期處理，理論上準確性最多只能與CT 或MRI 的判斷一致，尤其對于缺乏包膜等明顯邊界的肝門部膽管癌，在勾畫腫瘤邊界時更容易產(chǎn)生誤差。

4 肝切除范圍的爭論

由于術(shù)前、術(shù)中很難判斷肝門部膽管腫瘤鏡下浸潤的確切長度和寬度；同時，術(shù)中膽管切緣冰凍切片檢查的準確度、敏感度、特異度分別為56.5%、75.0%和46.7%，膽管切緣難以保證陰性［25-26］。因此，歐美和日本學(xué)者多提倡大范圍肝切除，改善患者預(yù)后。

大范圍肝切除可以整塊切除癌細胞直接浸潤的肝組織、相應(yīng)的血管神經(jīng)組織和肝內(nèi)膽管轉(zhuǎn)移癌，提高了肝門部膽管癌的R0 切除率，降低復(fù)發(fā)率［27］。同時，半肝切除后，有助顯露肝門，有利于受侵肝動脈與門靜脈的處理，有利于提高膽腸吻合的精準度，提高了手術(shù)安全性。對于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型的患者，聯(lián)合肝切除也對提高生存期有益［25，28］。IKEYAMA等［29］總結(jié)54例Ⅰ型和Ⅱ型肝門部膽管癌病例，認為病理類型不同，手術(shù)切除范圍也相應(yīng)不同：結(jié)節(jié)型或浸潤型Ⅰ、Ⅱ型肝門部膽管癌，行半肝聯(lián)合尾狀葉切除（18 例）能確保R0 根治性切除（100%），而小范圍或無肝切除R0 根治性切除率僅為53.8%；乳頭型的Ⅰ、Ⅱ型肝門部膽管癌，只要確保切緣陰性即可，不必加行肝切除。

由于大范圍肝切除需犧牲大量無辜的肝實質(zhì)，術(shù)后膽漏、肝功能衰竭等并發(fā)癥率明顯升高，同時肝門膽管癌具有局部浸潤生長范圍一般小于10 mm 的生物學(xué)特性［30］，在兼顧腫瘤根治性切除和臟器功能保護之間平衡的基礎(chǔ)上，部分學(xué)者提出了小范圍肝切除的理念。在一些嚴格選擇的肝門部膽管癌病例中，采用小范圍肝切除術(shù)，可取得良好的療效，總生存時間和復(fù)發(fā)時間與聯(lián)合肝切除相當(dāng)，術(shù)后并發(fā)癥卻顯著降低［31-33］。然而，由于存在膽管黏膜與膽管環(huán)周切除長度不夠以及R0 根治性切除率下降的疑問，同時由于肝門顯露困難，手術(shù)難度明顯提高，膽道重建也困難。因此，開展小范圍肝切除的醫(yī)院較少，存在缺乏大樣本病例的隨訪、療效有待觀察和有嚴格限制范圍的適應(yīng)證等弊端。

大小范圍肝切除之爭，實質(zhì)上是如何確保肝門部膽管癌手術(shù)的膽管軸向和側(cè)方切緣均陰性，達到R0根治性切除，這需在肝臟切除體積與圍手術(shù)期根治性切除率和安全性、生活質(zhì)量之間達到平衡，此外還要考慮技術(shù)推廣的容易性。要達到該目的，近期可依據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查和評估設(shè)計個體化手術(shù)方案，以及術(shù)中的再評估和決策，遠期則要靠大樣本、前瞻性和隨機對照研究。

5 淋巴結(jié)清掃的范圍和意義

肝門部膽管癌在膽總管旁淋巴結(jié)（No.12b）轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高（27.1%～42.7%），其次為門靜脈周圍淋巴結(jié)（No.12p）（30.9%～35.7%）、肝總動脈旁淋巴結(jié)（No.8）（27.3%～31.3%）和胰十二指腸后淋巴結(jié)（No. 13）（14.5%～50.0%）， 腹主動脈旁淋巴結(jié)（No.16）轉(zhuǎn)移率約17.3%，而腹腔干周圍（No.9）和腸系膜上血管（No.14）周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低。肝門部膽管癌侵犯各組淋巴結(jié)的過程中，通常最先侵犯No.12b淋巴結(jié)，之后再累及No.12p、No.13和No.8淋巴結(jié)，最后蔓延至No.16淋巴結(jié)［34-35］。因此，對于肝門部膽管癌，除極少數(shù)早期病例（Bismuth Ⅰ型、乳頭型、高分化等且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)叢侵犯），理論上講行單純肝外膽管切除可以獲得R0 切除外，大多數(shù)病例需要行區(qū)域淋巴清掃。

日本肝膽胰外科協(xié)會（2015 年）［36］和美國癌癥聯(lián)合委員會（2017 年）［37］發(fā)布的肝門部膽管癌TNM分期中，將區(qū)域淋巴結(jié)的定義為分布于肝十二指腸韌帶內(nèi)、肝總動脈周圍和胰頭十二指腸后上方的淋巴結(jié)（即No.12、8 和13a）。若在該區(qū)域之外發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，則歸為遠處轉(zhuǎn)移。區(qū)域淋巴結(jié)清掃是肝門部膽管癌手術(shù)的重要組成部分，意義主要包括診斷和治療2個方面。其診斷的意義在于可以為腫瘤分期提供確切的診斷信息，有助于判斷預(yù)后并且為后續(xù)進一步輔助治療提供病理學(xué)依據(jù)。

肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已被證實為影響肝門部膽管癌預(yù)后的重要因素。BAGANTE 等［34］報道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者1、3 和5 年生存率分別為62.9%、25.4%和15.4%，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者上述生存率分別為80.2%、44.8% 和22.4%。日本名古屋大學(xué)IGAMI等［38］對428 例肝門部膽管癌進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受了根治性切除的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5 年生存率達60%以上，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅為21%；提示無論切緣情況如何，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其獨立預(yù)后因素。

那么，超出區(qū)域淋巴結(jié)的擴大清掃，是否給患者帶來益處呢？擴大淋巴清掃范圍，能獲得更多的淋巴結(jié)數(shù)，有助于更精確地分期和判斷預(yù)后［39］。北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科［40］總結(jié)了10年肝門部膽管癌患者的臨床資料，對于術(shù)前影像學(xué)資料及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)遠處淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移進行有針對性擴大淋巴結(jié)清掃，發(fā)現(xiàn)其生存時間優(yōu)于區(qū)域淋巴結(jié)清掃的患者，且并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。然而，更多的學(xué)者認為擴大淋巴結(jié)清掃無意義，尤其是涉及腹主動脈周圍的淋巴結(jié)時，由于解剖關(guān)系較復(fù)雜，手術(shù)難度增大，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險也明顯上升。HAKEEM 等［41］針對78 例肝門部膽管癌患者術(shù)后的回顧性研究顯示，在45 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者中，區(qū)域淋巴結(jié)清掃組和擴大淋巴結(jié)清掃組（外加No.16 淋巴結(jié)清掃）的術(shù)后5 年總生存期與無病生存期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，淋巴結(jié)清掃總數(shù)＞20 枚者的術(shù)后5 年總生存期相較于淋巴結(jié)清掃≤20 枚者更差。KITAGAWA 等［35］在對110 例肝門部膽管癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對于肉眼可見的No.16 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者，即使完成了擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后平均生存時間也僅為7.6 個月，5 年生存率為0，且總并發(fā)癥發(fā)生率高達63%。擴大淋巴結(jié)清掃范圍能否在保證安全性的前提下改善預(yù)后，還是僅僅能提高分期的準確性，有待開展高質(zhì)量前瞻性的臨床研究。

肝門部膽管癌淋巴結(jié)清掃要遵循淋巴組織的enbloc 切除和腫瘤切除的“no-touch”原則，術(shù)前精確地評估動脈變異狀況、遵循規(guī)范的淋巴結(jié)清掃順序是保證清掃安全性與徹底性的前提。我們常規(guī)先行大Kocher 切口，向右翻起胰頭和十二指腸，顯露下腔靜脈、腹主動脈，探查No.16 組淋巴結(jié)并行快速冷凍切片，明確是否存在轉(zhuǎn)移。然后清掃No.13a 淋巴結(jié)，沿胰頭后方，向上清掃膽管下端周圍淋巴結(jié)，注意避免損傷胰腺。十二指腸上緣離斷膽管，遠端切緣送冰凍切片。繼續(xù)向肝門清掃，清除No.12b 淋巴結(jié)。正常右肝動脈近肝門從膽管后方經(jīng)過，清掃膽管后方淋巴靠近肝門時，注意保護右肝動脈。游離懸空整條門靜脈，必要時結(jié)扎胃冠狀靜脈。將清掃的No.13a、12b、12p 組淋巴脂肪組織整塊送至門靜脈左側(cè)，然后打開小網(wǎng)膜囊，從肝總動脈根部循肝總動脈走行切開動脈前鞘，逐段骨骼化肝總-肝固有動脈、肝左、肝右動脈前面和右側(cè)的淋巴、神經(jīng)和脂肪組織，清掃No.8a、8p、12a、12h 組淋巴結(jié)。最后，與門靜脈左側(cè)的已清掃淋巴結(jié)會師，整塊切除No.8、12 和13 組淋巴結(jié)。

6 藥物治療的進展

晚期肝門部膽管癌患者，全身化學(xué)治療（化療）是主要治療手段，以獲得更長的生存時間。2010 年，VALLE 等［42］報道了ABC-02Ⅲ期臨床試驗，研究人員將410 例局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌、膽囊癌或壺腹癌患者隨機分配為2 組，一組接受吉西他濱和順鉑治療，另一組只接受吉西他濱治療，主要終點是總生存期。順鉑和吉西他濱組204 例患者的中位生存期是11.7 個月，吉西他濱組206 例患者中位生存期為8.1個月（風(fēng)險比0.64，95%置信區(qū)間0.52～0.80，P＜0.001）。證實了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在進展期膽道腫瘤中的優(yōu)勢，使之成為膽道腫瘤標(biāo)準一線化療方案；并在亞組分析中，發(fā)現(xiàn)該方案在肝門部膽管癌治療中，比膽囊癌有更明顯的生存獲益。日本的一項Ⅲ期臨床試驗［43］，主要終點是所有患者的總生存期，次要終點為無進展生存期、不良事件、嚴重不良事件或臨床上顯著的不良事件等。該試驗也證實吉西他濱聯(lián)合替吉奧在生存期上不劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且無需水化，是一項更加方便的治療選擇。此外，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或聯(lián)合卡培他濱可取得類似療效，均屬于一線膽道腫瘤的化療方案。這些化療方案不僅用于晚期膽管癌的治療，對于膽管癌術(shù)后輔助化療的患者，也有潛在的生存獲益，尤其是對于淋巴結(jié)陽性以及R1切除的高危型患者［44-46］。

但是，對于晚期或復(fù)發(fā)性肝門部膽管癌，一線化療方案的療效無法令人滿意，即使根據(jù)ABC-02 研究結(jié)果，中位無進展生存期也僅8 個月，中位總生存期11.7 個月。至于肝門部膽管癌的二線化療方案少見，2019 年美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology， ASCO） 公布ABC-06 研究結(jié)果［47］顯示：奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案有望成為治療膽管癌的二線化療方案。

由于面臨治療手段不足和預(yù)后不佳等問題，所以迫切需要找到新的治療方式來突破肝門部膽管癌治療的瓶頸。隨著對肝門部膽管癌基因表達譜研究的深入和二代基因測序技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療靶點。二代測序發(fā)現(xiàn)在肝外膽管癌中KRAS（36.7%）、TP53（34.7%）、AT 豐富結(jié)合域1A（AT rich interactive domain 1A，ARID1A）（14%） 和SMAD4（10.7%）是最普遍的突變，另外還有諸如成纖維生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）、 異檸檬酸脫氫酶1/2 （isocitrate dehydrogenase1/2，IDH1/2）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和人表皮生長因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等［48］。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的首款用于治療晚期膽管癌患者的分子靶向FGFR2抑制劑培米替尼（pemigatinib），開啟了膽管癌靶向治療的新時代。該藥于2020年5月底在美國正式上市，另外針對IDH1靶向藥依維替尼（ivosidenib）也取得了令人可喜的療效。但針對其他靶點，如VEGF、HER2等的抑制劑，目前大多是個案報道，或局限于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，需要大樣本多中心的臨床數(shù)據(jù)加以證實。

從目前已有的研究結(jié)果來看，化療聯(lián)合靶向治療在肝門部膽管癌中顯示出良好的前景，但總體療效尚不確切，需在體外和動物模型中進行針對性的臨床前研究。根據(jù)臨床前研究的效果，逐步開展多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗加以證實。

7 肝門部膽管癌的生物治療

腫瘤的生物治療是一種新興的，具有良好發(fā)展前景的腫瘤治療模式。它是運用生物技術(shù)或生物制劑對從患者體內(nèi)采集到的免疫細胞進行體外培養(yǎng)和擴增后回輸患者體內(nèi)，從而增強患者殺傷性免疫細胞的數(shù)量和質(zhì)量，進而達到殺傷癌癥細胞的作用。當(dāng)然還包括小分子免疫抑制劑、腫瘤疫苗、細胞因子和單克隆抗體等。

近年來隨著免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)，特別是針對程序化細胞死亡蛋白（programmed death 1，PD-1）/程序化細胞死亡配體-1（programmed death ligand 1，PDL1）抗體相繼問世，腫瘤免疫治療進入了一個新的時代。KEYNOTE 028 是一項關(guān)于帕博利珠單克隆抗體的Ⅰb 期臨床試驗［49］，招募腫瘤PD-1 表達陽性患者，該研究結(jié)果顯示：23 例膽管癌患者中，客觀緩解率為17%（4/23），顯示免疫檢查點抑制劑在膽管癌中的初步作用。KEYNOTE 158 在2020 年1 月公布進一步研究結(jié)果顯示，帕博利珠單克隆抗體在高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和（或）錯配修復(fù)缺乏特征的患者中，可能具有療效（客觀緩解率為41%，中位總生存期為24.3個月），具有較好的應(yīng)用前景［50］。

除了免疫檢查點抑制劑外，腫瘤疫苗也是目前腫瘤生物治療的一個研究方向。在一項納入8 例晚期膽管癌和17例胰腺癌的Ⅰ期臨床試驗［51］中，聯(lián)合WT1（Wilms tumor gene）的疫苗和吉西他濱與單用吉西他濱相比，不良事件的發(fā)生率相當(dāng)，晚期膽管癌患者的中位總生存期是288 d，臨床療效雖未顯著提高，但證明了腫瘤疫苗聯(lián)合化療藥物在膽管癌患者治療中的安全性。

8 總結(jié)

肝門部膽管癌是一類惡性程度高、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、手術(shù)難度大的特殊的惡性腫瘤，外科治療仍是該病最主要的治療方法。術(shù)前精準評估和充分準備以及術(shù)中安全、有效、規(guī)范切除腫瘤是治療成功的關(guān)鍵。輔助治療延長了患者的生存時間，靶向和免疫治療提供了新的治療手段。未來肝門部膽管癌的治療將是手術(shù)、化療、靶向、免疫和生物治療的多種模式的綜合治療。