抗腫瘤藥物的重的要臟器毒性及防治策略

中圖分類號(hào)：R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-1533(2009)09-0389-03

近代腫瘤化學(xué)治療始于20世紀(jì)40年代。隨著醫(yī)療水平的不斷提高和新藥的不斷出現(xiàn)，腫瘤化療取得了豐碩的成果，然而由于化療藥物的細(xì)胞毒性本質(zhì)，對(duì)正常組織也會(huì)不可避免地產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，因此在一定程度上又限制了化療的應(yīng)用和發(fā)展。不良反應(yīng)是在正常劑量下用藥產(chǎn)生的，雖不可避免，但是可以預(yù)見和防治。心、肝、腎、肺是人體的重要臟器，擔(dān)負(fù)著新陳代謝、維持生命的重要作用?？鼓[瘤藥物對(duì)這些臟器產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如果認(rèn)識(shí)不足或處理不當(dāng)，可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果。為此，筆者就化療藥物引起的重要臟器的毒性進(jìn)行綜述，提出相應(yīng)的防治措施，以促進(jìn)臨床更加合理用藥。

1 心臟毒性

迄今為止經(jīng)報(bào)道在臨床使用中出現(xiàn)心臟毒、副反應(yīng)的藥物有數(shù)十種，涵蓋了抗腫瘤藥物、抗菌藥物、抗瘧藥物、抗過敏藥物以及抗炎藥物等，臨床表現(xiàn)包括心肌缺血、心律失常、低血壓或高血壓等癥狀，甚至誘發(fā)患者心力衰竭導(dǎo)致猝死的嚴(yán)重后果?？鼓[瘤藥物類型多，結(jié)構(gòu)差異大，導(dǎo)致繼發(fā)性心臟功能損害的機(jī)制比較復(fù)雜。有的藥物通過直接改變心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能，使鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂、三磷酸腺苷(ATP)合成降低。有的藥物干擾心肌細(xì)胞內(nèi)多種代謝途徑，產(chǎn)生丙二醛(HAD)，并在心肌細(xì)胞內(nèi)脫氫酶作用下產(chǎn)生氧自由基等有毒物質(zhì)。氧自由基在Fe³⁺存在的情況下，發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜損傷，破壞心肌細(xì)胞膜的完整性。自由基還能在細(xì)胞內(nèi)引起核膜、DNA、肌質(zhì)網(wǎng)等多個(gè)位點(diǎn)的損傷，使鈣結(jié)合力下降，心肌收縮力減小，抵御自由基的超氧化物歧化酶(SOD)活性明顯降低，進(jìn)一步加重心臟的損傷。蒽環(huán)類抗腫瘤藥、環(huán)磷酰胺、順鉑、氟脲嘧啶、長春新堿、紫杉醇等常用化療藥物都可以引起不同程度的心臟毒性。

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物致心臟毒性的表現(xiàn)最為突出。研究表明，接受過蒽環(huán)類藥物的腫瘤患者中約15％有明顯的心肌病變，這已經(jīng)成為腫瘤治療過程中不容忽視的問題。多柔比星(阿霉素)用藥早期可出現(xiàn)心律失常、竇性心動(dòng)過速、心功能紊亂和心肌肥大等臨床癥狀；長期用藥容易引起劑量依賴性的充血性心力衰竭，表現(xiàn)為各種心律不齊，心室功能明顯受損，鏡檢可見心肌纖維腫脹、肌漿溶解和空泡形成。多柔比星產(chǎn)生心臟毒性的機(jī)制十分復(fù)雜。該藥通過非酶途徑生成自由基，損傷細(xì)胞膜并增加細(xì)胞膜滲透性，同時(shí)刺激細(xì)胞色素從線粒體內(nèi)釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。該藥還可通過自由基破壞或直接抑制線粒體內(nèi)的酶，造成線粒體氧化磷酸化障礙，ATP生成受阻，造成心肌能量代謝障礙。此外，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物與心磷脂有極強(qiáng)的結(jié)合力，這可導(dǎo)致藥物在心肌細(xì)胞中累積，使自由基在停止給藥后仍可不斷產(chǎn)生。也有研究表明，該類藥物可選擇性抑制與心肌纖維生長有關(guān)的基因表達(dá)，對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用。臨床上預(yù)防多柔比星心臟毒性的措施主要包括：1)限制累積劑量，把總劑量控制在400mg／²以下，因?yàn)閲?yán)重的不可逆的毒性反應(yīng)通常與累積劑量相關(guān)。2)換用心臟毒性相對(duì)較小的新一代藥物，如表柔比星、吡柔比星、去甲氧柔紅霉素等。盡量不與對(duì)心臟會(huì)產(chǎn)生毒性的其它抗癌藥物(如大劑量環(huán)磷酰胺)合用。3)給藥方式改為脂質(zhì)體靜脈注射，利用脂質(zhì)體在不同組織中的分布差異降低其在心臟和胃腸道等敏感器官中的濃度。4)合用心臟保護(hù)劑，如自由基清除劑。右丙亞胺在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生水解反應(yīng)，產(chǎn)生3種水解產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與螯合劑EDTA相似，不僅可與游離態(tài)的鐵離子螯合，而且可從Fe³⁺-蒽環(huán)類藥螯合物中奪取Fe³⁺，減少氧自由基產(chǎn)生，進(jìn)而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

氟脲嘧啶抗瘤譜比較廣，對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，是治療實(shí)體瘤的常用藥物。該藥的常見心臟毒性為“心肌缺血綜合征”：在連續(xù)輸注過程中，高達(dá)50％的患者出現(xiàn)非特異性心電圖改變，臨床表現(xiàn)為心絞痛、心臟節(jié)律異常，繼而引起急性心肌梗死和心源性休克，有時(shí)還引起腦血管缺血。氟脲嘧啶的心臟毒性發(fā)生機(jī)制是由于該藥的致冠狀動(dòng)脈血管痙攣?zhàn)饔?。此癥狀是可逆的，常在停藥后和應(yīng)用抗缺血藥物如鈣拮抗劑或硝酸鹽后緩解。對(duì)已經(jīng)發(fā)生相關(guān)心臟毒性的患者能否再用該藥目前尚無定論，如需再次使用，在輸注過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者的心電圖變化。

全反式維甲酸主要用于治療急性早幼粒白血病，其并發(fā)癥主要是維甲酸綜合征，通常在治療后21d內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低血壓、心包或胸腔積液，17％的患者出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)降低和血栓形成。三氧化二砷主要用于治療急性早幼粒白血病，用藥時(shí)50％以上患者可出現(xiàn)心電圖QT間期延長，表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速并導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致猝死。這些癥狀通常在輸注砷劑后7～22h發(fā)生，故輸注時(shí)應(yīng)連續(xù)監(jiān)測。

盡管抗腫痛藥物的心臟毒性表現(xiàn)多樣，部分后果嚴(yán)重，但是，只要臨床醫(yī)師注意患者用藥前心血管狀況的評(píng)估，治療過程巾進(jìn)行心血管功能的監(jiān)測并采取相應(yīng)的預(yù)防措施，化療過程還是可以順利進(jìn)行的。例如，輔酶Q₁₀、維生素E、維生素C、ATP、乙酰半胱氨酸、維拉帕米可預(yù)防或減少心臟毒性；β₂-胡蘿卜素、鐵離子螯合劑右丙亞胺、氨磷汀、茶多酚對(duì)心肌具有保護(hù)作用；中藥如復(fù)方丹參注射液、參麥注射液、冠心蘇合丸、速效救心丸等均有活血救心作用。

2 肝臟毒性

肝臟是人體的重要代謝器官，抗腫瘤藥物可能通過以下3種途徑引起肝臟損害：直接損傷肝細(xì)胞；使肝臟的基礎(chǔ)病(特別是病毒性肝炎)加重；由于潛在的肝臟疾病改變了抗腫瘤藥物的代謝和排泄，使藥物在體內(nèi)作用的時(shí)間延長，增加化療毒性?？鼓[瘤藥物引起的肝臟毒性差別較大，有的是可逆的，有的即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。存在肝臟基礎(chǔ)疾病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，建議對(duì)肝臟基礎(chǔ)疾病同時(shí)進(jìn)行治療。對(duì)于常見的病毒性肝炎，化療引起的免疫抑制可以激活乙肝病毒的復(fù)制，因此美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)在2009年的《指南》中特意增加了抗病毒治療的內(nèi)容：不論其病毒載量是否大于正常，在化療開始前的1個(gè)月就要開始預(yù)防性抗病毒治療，并且至少維持到化療結(jié)束后3～6個(gè)月。

對(duì)于抗腫瘤藥物導(dǎo)致的肝損害者，出現(xiàn)黃疸時(shí)預(yù)后較差；出現(xiàn)急性肝衰竭時(shí)，死亡率高達(dá)80％以上。一旦出現(xiàn)肝損害，應(yīng)停藥或減量，大多數(shù)患者的肝功能在停藥后可以恢復(fù)正常。目前臨床尚缺乏特異性護(hù)肝藥物，但可考慮應(yīng)用的保肝類藥物有抗氧化劑(促進(jìn)反應(yīng)性代謝產(chǎn)物的清除)、保護(hù)性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑。還原型谷胱甘肽能補(bǔ)充肝內(nèi)SH基團(tuán)，有利于藥物的生物轉(zhuǎn)化，恢復(fù)肝細(xì)胞內(nèi)維生素E的功能，加強(qiáng)肝臟解毒功能，解除外源性有害物質(zhì)的毒性，保護(hù)受損及正常的細(xì)胞，同時(shí)不會(huì)改變抗腫瘤藥物的療效，臨床應(yīng)用較廣泛。多烯磷脂酰膽堿是人體不能合成的必需磷脂，可結(jié)合于肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中，對(duì)肝細(xì)胞再生和重建有利，能保護(hù)和修復(fù)肝細(xì)胞膜；腺苷蛋氨酸可通過轉(zhuǎn)甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流動(dòng)性，并增加鈉、鉀ATP酶活性，加快膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)通過轉(zhuǎn)巰基作用，增加細(xì)胞內(nèi)主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，增加肝細(xì)胞的解毒作用和對(duì)自由基的保護(hù)作用，生成的?；撬峥膳c膽酸結(jié)合，增加其可溶性，對(duì)肝內(nèi)膽汁瘀積有一定的防治作用。熊去氧膽酸有穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫調(diào)節(jié)及線粒體保護(hù)作用，能促進(jìn)膽酸在細(xì)胞內(nèi)和小膽管的運(yùn)輸，增加小管膜上結(jié)合輸出泵MRP2的密度，從而促進(jìn)結(jié)合膽紅素的分泌，可用于藥物性肝損傷特別是藥物性瘀膽的治療。復(fù)方甘草甜素有類皮質(zhì)激素樣作用和保護(hù)肝細(xì)胞作用。上述藥物是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的保肝藥物，對(duì)抗腫瘤藥物引起的肝臟毒性具有一定的減輕和預(yù)防作用。

3 呼吸系統(tǒng)毒性

抗腫瘤藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)可分為過敏性和纖維化兩類。甲氨蝶呤(MTX)常引起過敏性肺炎，其發(fā)生與劑量無關(guān)，通常急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、氣急，75％伴嗜酸粒細(xì)胞增多，x線檢查呈融合間質(zhì)性浸潤，但少見纖維增生，停藥可消退，激素治療有效。大劑量長期應(yīng)用博萊霉素(BLM)可引起肺纖維化，其病理改變是肺泡壁毛細(xì)血管通透性增加，肺泡及間質(zhì)纖維增生水腫，透明膜形成，晚期則表現(xiàn)為肺泡細(xì)胞不典型增生，肺泡和間質(zhì)廣泛纖維化，小動(dòng)脈閉塞，臨床表現(xiàn)為原因不明的咳嗽、氣急，肺底出現(xiàn)干濕噦音，x線片自兩肋膈角出現(xiàn)細(xì)小網(wǎng)狀及結(jié)節(jié)陰影。其它可引起肺毒性的有烷化劑白消安和亞硝脲類藥物，但起病通常較緩慢，癥狀常不明顯。防治的措施有：老年人、肺功能差、慢性肺部疾病或肺部放療過度的患者應(yīng)慎用或禁用此類藥物；BLM的累積劑量應(yīng)限制在300mg／m²以下；出現(xiàn)肺毒性應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處置，使用激素和抗生素，吸氧時(shí)濃度勿過高。如用中藥治療，以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主。

4 泌尿系統(tǒng)毒性

泌尿系統(tǒng)損害主要有引起尿道內(nèi)刺激反應(yīng)和。腎實(shí)質(zhì)損害兩類。異環(huán)磷酰胺(IFO)、環(huán)磷酰胺(CTX)的代謝物丙烯醛經(jīng)尿道排出，可引起出血性膀胱炎，表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生血尿。因此，在使用大劑量IFO和CTX的同時(shí)應(yīng)使用巰乙磺酸鈉(美司鈉)，后者能轉(zhuǎn)化成游離巰基而與丙烯醛結(jié)合并以無毒物排出。對(duì)抗腫瘤藥物敏感的腫瘤如淋巴瘤或腫瘤負(fù)荷較大的白血病，在抗腫瘤治療時(shí)，由于大量腫瘤細(xì)胞在短期內(nèi)崩解，核酸分解代謝增加，會(huì)產(chǎn)生大量尿酸，在輸尿管內(nèi)形成結(jié)晶，從而引起尿閉和腎功能損害。采用水化、堿化或強(qiáng)迫利尿的方法，可有效減少腎功能損害的發(fā)生。

5 結(jié)語

綜上所述，盡管抗腫瘤藥物存在一定的不良反應(yīng)，但可以采取有效的措施盡量避免或減少其發(fā)生并降低其嚴(yán)重程度，從而產(chǎn)生最大的抗腫瘤效應(yīng)。隨著腫瘤靶向治療研究的深入，盡可能減少對(duì)正常組織的損傷將會(huì)成為可能。