輔酶Ｑ₁₀對(duì)預(yù)防及緩解他汀類藥物的肌肉毒性可能有益

眾所周知，他汀類藥物在高膽固醇血癥、冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防及治療方面發(fā)揮著重要作用。但他汀類藥物治療也會(huì)出現(xiàn)各種肌肉相關(guān)癥狀或產(chǎn)生肌病，有時(shí)甚至限制了其應(yīng)用。有資料表明，接受大劑量他汀類藥物治療的高膽固醇血癥患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉癥狀的發(fā)生率＜0.1％，且與劑量相關(guān)，但有肌肉疼痛者高達(dá)7％。即使患者血清肌酸激酶正常，他汀類藥物也可引起多種肌肉癥狀：16.3％患者反映有他汀類藥物引起的不適癥狀，其中以疼痛和僵硬最為常見。PRIMO研究(Prediction du Risque Musculaire enObservationnel，肌病危險(xiǎn)因素觀察)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的肌肉癥狀發(fā)生率為10.5％，平均出現(xiàn)在使用藥物1個(gè)月后。在有肌肉癥狀者中，38％的患者日?；顒?dòng)受限，4％的患者臥床或不能工作。由此可以看出，他汀類藥物的毒、副作用問(wèn)題非常嚴(yán)重。近年來(lái)國(guó)外研究報(bào)道，輔酶Q₁₀在預(yù)防及緩解他汀類藥物的肌肉毒性方面可能有益。

輔酶是維持酶正常功能所必需的，輔酶Q₁₀中的“Q”代表苯醌基團(tuán)，不同來(lái)源的輔酶Q其苯醌側(cè)鏈異戊烯單位的數(shù)目不同，人類和哺乳動(dòng)物是10個(gè)異戊烯單位，故稱輔酶Q₁₀。輔酶Q₁₀亦稱維生素Q₁₀泛醌等，是生物體內(nèi)廣泛存在的脂溶性醌類化合物。輔酶Q₁₀在人體內(nèi)分布很廣，心臟、肝臟、腎臟和胰腺中含量較高，人體內(nèi)總含量為0.5～1.5g。輔酶Q₁₀在細(xì)胞內(nèi)的分布為，細(xì)胞核內(nèi)占25％～30％，線粒體內(nèi)占40％～50％，微粒體內(nèi)占15％～20％，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)占5％～10％。1957年，英國(guó)Morton教授等首次從牛心肌中分離得到輔酶Q₁₀；1970年，F(xiàn)olkers等應(yīng)用輔酶Q₁₀治療充血性心力衰竭。20世紀(jì)70年代開始，輔酶Q₁₀逐漸廣泛用于許多疾病中，如線粒體腦肌病和肌營(yíng)養(yǎng)不良等。

幾乎所有心血管病患者其組織細(xì)胞內(nèi)均存在程度不等的輔酶Q₁₀缺乏。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)組織內(nèi)輔酶Q₁₀含量減少至75％時(shí)，心臟功能即明顯降低，而補(bǔ)充外源性輔酶Q₁₀可糾正心肌病變組織中的輔酶Q₁₀缺乏狀態(tài)，從而使患者臨床心功能癥狀得到改善。輔酶Q₁₀通過(guò)改善心肌代謝，提高心肌對(duì)缺血、缺氧的耐受性，延遲心肌缺血、壞死，改善心肌細(xì)胞功能。

他汀類藥物可引起肌肉細(xì)胞中的線粒體功能異常。肌病的發(fā)生可能部分與他汀類藥物抑制了內(nèi)源性輔酶Q₁₀的合成有關(guān)。在膽固醇的生物合成中，他汀類藥物在抑制膽固醇合成的限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的同時(shí)，也阻斷了輔酶Q₁₀合成的中間產(chǎn)物焦磷酸法尼酯(farnesyl pyrophosphate)的產(chǎn)生，從而使得循環(huán)中的輔酶Q₁₀水平降低。不同劑量的他汀類藥物均能降低體內(nèi)輔酶Q₁₀的濃度(約20％～40％)，降低程度與他汀類藥物使用時(shí)間與劑量密切相關(guān)。輔酶Q₁₀是線粒體能量產(chǎn)生所必要的輔助因子。肌肉細(xì)胞線粒體內(nèi)的輔酶Q₁₀缺乏會(huì)阻礙正常的細(xì)胞呼吸，進(jìn)而影響到骨骼肌，引起包括橫紋肌溶解在內(nèi)的一些副作用。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究觀察了正在接受阿托伐他汀治療的高膽固醇血癥患者補(bǔ)充輔酶Q₁₀對(duì)血液中血脂及肝臟和肌酶的影響。49例患者均給予阿托伐他汀10mg／d×16 wk，其中24例還補(bǔ)充了輔酶Q₁₀100 mg/d，另25例給予安慰劑。輔酶Q₁₀組血LDL-c水平降低43％，而安慰劑組降低49％；輔酶Q₁₀組HDL-C增加更明顯。安慰劑組血漿輔酶Q₁₀水平為42％，補(bǔ)充輔酶Q₁₀可以增加血漿輔酶Q₁₀水平127％。研究者認(rèn)為，阿托伐他汀會(huì)降低血漿輔酶Q₁₀水平，但補(bǔ)充后可以明顯增加，而血漿中輔酶Q₁₀水平的改變與肝酶和肌酶水平無(wú)關(guān)。在另一項(xiàng)對(duì)補(bǔ)充輔酶Q₁₀能否降低他汀類藥物治療相關(guān)的肌肉疼痛癥狀的研究中，具肌病癥狀患者經(jīng)隨機(jī)、雙盲給予輔酶Q₁₀(100 mg/d，n=18)或維生素E(400 IU／d，n=14)治療共30 d。治療前、后評(píng)價(jià)肌肉疼痛以及疼痛干擾日?；顒?dòng)的程度。結(jié)果在30 d后發(fā)現(xiàn)，輔酶Q₁₀治療組的疼痛嚴(yán)重性降低40％(P＜0.001)，疼痛干擾的日?；顒?dòng)降低38％(P＜0.02)，而維生素E組的疼痛嚴(yán)重性以及疼痛干擾的日?；顒?dòng)未見顯著改變。該研究提示，補(bǔ)充輔酶Q₁₀可能能夠降低他汀類藥物治療相關(guān)的肌肉疼痛。但也有研究觀察了辛伐他汀治療(每天20 mg)6個(gè)月對(duì)骨骼肌高能磷酸鹽和輔酶Q₁₀濃度的影響，結(jié)果顯示辛伐他汀治療后的骨骼肌高能磷酸鹽和輔酶Q₁₀濃度與治療前相似，與對(duì)照組無(wú)差異。雖然有研究認(rèn)為他汀類藥物治療時(shí)肌肉內(nèi)的輔酶Q₁₀水平降低，但Laak-sonen等觀察到他汀類藥物并不降低肌肉內(nèi)的輔酶Q₁₀水平。他汀類藥物的肌痛副反應(yīng)與輔酶Q₁₀缺乏間的關(guān)聯(lián)仍未明確。

總之，到目前為止，仍然沒(méi)有充分證據(jù)表明，在他汀類藥物相關(guān)肌病中輔酶Q₁₀缺乏為其確切發(fā)病機(jī)制。所以，現(xiàn)不推薦他汀類藥物治療患者常規(guī)使用輔酶Q₁₀然而，由于輔酶Q₁₀無(wú)已知危險(xiǎn)且有一些初步、無(wú)對(duì)照的試驗(yàn)表明其有效性，輔酶Q₁₀可以試用于那些已出現(xiàn)肌痛且不滿意其它藥物治療的他汀類藥物治療者。一些患者可能有效，即使僅起到安慰劑作用。