抗血小板新藥普拉格雷

馬培奇編譯

中圖分類(lèi)號(hào)：R973.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-1533(2009)09-0407-02

2009年2月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了由第一一三共和Eli Lilly兩公司共同開(kāi)發(fā)的一個(gè)口服抗血小板新藥普拉格雷(prasugrel／Efient)，用于預(yù)防已接受急診和將進(jìn)行延遲經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。這是普拉格雷在全球范圍內(nèi)首次獲得批準(zhǔn)。

1 領(lǐng)域背景

動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成是指這樣一個(gè)過(guò)程：任何一次不可預(yù)知的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的突然碎裂或剝落都會(huì)使血小板激活，形成血栓，即含已相互聚集血小板的血液凝塊，進(jìn)而導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng)等嚴(yán)重疾病。在過(guò)去20多年中，抗血小板藥物在降低動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成相關(guān)心血管發(fā)病率和死亡率方面發(fā)揮著重要作用。不過(guò)，抗血小板藥物也存在會(huì)致用藥者嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)提高的主要缺陷。

阿司匹林(aspirin)作為抗血小板療法的基石，能夠抑制血小板激活后觸發(fā)的血栓烷A₂的合成，而血栓烷A₂是血小板聚集的一種重要介質(zhì)。另一主要抗血小板藥物為噻吩并吡啶類(lèi)藥物氯毗格雷(clopigdorel／Plavix)，它可阻止血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體介導(dǎo)的血小板激活及聚集。由于臨床研究證實(shí)，在阿司匹林中加用氯吡格雷能進(jìn)一步降低急性冠脈綜合征和接受經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)后患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件風(fēng)險(xiǎn)，故此聯(lián)合抗血小板方案已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。2作用機(jī)理

二磷酸腺苷是一強(qiáng)力血小板激活劑，會(huì)在血管損傷后被釋放到血流中，隨后通過(guò)數(shù)種受體亞型產(chǎn)生藥理效應(yīng)。血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體亞型的激活與血小板聚集能力提高有關(guān)，而氯吡格雷經(jīng)由細(xì)胞色素P450酶系代謝生成的活性代謝物正是這一受體亞型的不可逆抑制劑。氯吡格雷在臨床和商業(yè)上均獲得了巨大成功，但其局限性也在廣泛應(yīng)用中逐漸凸現(xiàn)，如僅具適度抗血小板作用、起效緩慢和患者間的療效差異性大等，由此促使開(kāi)發(fā)臨床效果更好的P2Y₁₂二磷酸腺苷受體拮抗劑。

與氯吡格雷一樣，普拉格雷亦為噻吩并吡啶類(lèi)藥物，也通過(guò)活性代謝物與血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體的不可逆結(jié)合而產(chǎn)生血小板激活及聚集抑制效應(yīng)。但普拉格雷抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集作用較氯吡格雷更強(qiáng)，同時(shí)在患者中的抗血小板效力差異性更小，起效更迅速，而獲得這些重要改進(jìn)的原因被認(rèn)為應(yīng)主要?dú)w于該藥能被更有效地吸收并轉(zhuǎn)化為活性代謝物。

3 研究數(shù)據(jù)

普拉格雷用于接受經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)后急性冠脈綜合征(包括具中至高風(fēng)險(xiǎn)的不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段或ST段抬高的心肌梗死)患者的安全性和有效性已在一項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲、平行組臨床試驗(yàn)中與氯吡格雷進(jìn)行了直接比較。該試驗(yàn)共包括13608例受試者，他們除分別接受普拉格雷或氯吡格雷外，還均同時(shí)服用阿司匹林和其它標(biāo)準(zhǔn)用藥。

普拉格雷以首劑給予負(fù)荷劑量60 mg，然后一日1次口服10 mg方案使用；氯吡格雷以首劑給予負(fù)荷劑量300mg，然后一日1次口服75mg方案使用。普拉格雷和氯吡格雷的中值治療期是14.5個(gè)月(最長(zhǎng)15個(gè)月，最少隨訪6個(gè)月)?；颊叻玫陌⑺酒チ謩┝糠秶鸀?5～325 mg／d。此外，根據(jù)醫(yī)師的決定，患者也被允許接受其它藥物如肝素類(lèi)物質(zhì)和糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制劑的治療：在每一治療組中，為支持經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)，約40％患者接受了糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制劑的治療；近98％患者接受了抗凝血酶藥物(特別是低分子量肝素類(lèi)物質(zhì))的治療。

研究的主要療效終點(diǎn)是心血管相關(guān)疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中風(fēng)；主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，普拉格雷和氯吡格雷兩組中達(dá)到主要療效終點(diǎn)的患者比例分別為9.9％和12.1％，即普拉格雷組的主要缺血性心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較氯吡格雷組低18.2％。進(jìn)一步的分析還發(fā)現(xiàn)，普拉格雷的治療益處主要來(lái)自顯著降低了非致死性心肌梗死發(fā)生率。

但是，在療效改善的同時(shí)，普拉格雷的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)有所提高：普拉格雷和氯吡格雷兩組的嚴(yán)重出血發(fā)生率分別為2.4％和1.8％?？傊?，與氯吡格雷組相比，每1000例患者接受普拉格雷治療可減少22例心肌梗死，同時(shí)增加5例非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重出血發(fā)作病例。

主要依據(jù)上述研究數(shù)據(jù)，歐盟委員會(huì)已批準(zhǔn)普拉格雷聯(lián)用阿司匹林預(yù)防已接受急診和將進(jìn)行延遲經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件。

4 臨床地位

噻吩并吡啶類(lèi)藥物是可替代阿司匹林用于血小板抑制的第一類(lèi)口服藥物。其中噻氯匹定(tielopidine)和氯吡格雷都屬前體藥物，需經(jīng)代謝生成活性代謝物后才能與血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生抗血小板聚集效應(yīng)。噻吩并吡啶類(lèi)藥物不會(huì)影響花生四烯酸的代謝，故與阿司匹林聯(lián)用具有協(xié)同作用，臨床上能更有效地減少動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件。

不過(guò)，隨著了解到噻氯匹定存在罕見(jiàn)、但卻嚴(yán)重的非出血性副反應(yīng)，噻吩并吡啶類(lèi)藥物的實(shí)際應(yīng)用已被主要限于氯吡格雷。需指出的是，盡管氯吡格雷多年前就已成為一種“金標(biāo)準(zhǔn)”噻吩并吡啶類(lèi)藥物，但其抗血小板效力的個(gè)體差異性很大，致使相當(dāng)部分接受該藥治療患者不能獲得適當(dāng)?shù)寞熜?，而這可能與編碼負(fù)責(zé)代謝激活氯吡格雷的細(xì)胞色素P450酶系的基因變異有關(guān)。

普拉格雷為一新的口服有效噻吩并吡啶類(lèi)藥物。與氯毗格雷一樣，普拉格雷也是一個(gè)無(wú)活性的前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝轉(zhuǎn)化至活性代謝物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y₁₂二磷酸腺苷受體。普拉格雷的療效優(yōu)于氯吡格雷，這可以其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)改善得到解釋?zhuān)浩绽窭拙哂懈叩那绑w藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個(gè)體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性心血管事件發(fā)生率。

普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷的這些益處已經(jīng)得到一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的確認(rèn)。但研究也發(fā)現(xiàn)，普拉格雷治療的嚴(yán)重出血發(fā)生率更高，特別是在有既往腦血管事件史、體重＜60kg或年齡≥75歲這三類(lèi)人群中最為顯著。為此，目前已不推薦這三類(lèi)人群使用普拉格雷。普拉格雷在糖尿病人群中的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有提高。

總之，普拉格雷用于接受經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的急性冠脈綜合征患者安全并高度有效。由于起效迅速，普拉格雷也具有與糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制劑競(jìng)爭(zhēng)的潛力(至少在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件風(fēng)險(xiǎn)較低的急性冠脈綜合征人群中)。此外，與抗凝血酶藥物如比伐盧定(bivalirudin)等聯(lián)用也是普拉格雷的一個(gè)頗有前途的研究項(xiàng)目。

5 市場(chǎng)前景

口服抗血小板藥物在治療急性冠脈綜合征，尤其是在預(yù)防已接受經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)后患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件方面起著重要作用。2008年，全球口服抗血小板藥物市場(chǎng)價(jià)值約達(dá)125億美元(占總抗血栓形成藥物市場(chǎng)的58％)，其中在美國(guó)的銷(xiāo)售額為51億美元，占該市場(chǎng)的41％份額。

Bristol-Myers Squibb和Sanofi-Aventis兩公司共同銷(xiāo)售的氯吡格雷在口服抗血小板藥物市場(chǎng)上占絕對(duì)主導(dǎo)地位，2008年的全球總銷(xiāo)售額接近82億美元，占該市場(chǎng)的66％份額。在美國(guó)，氯吡格雷主要用于治療急性冠脈綜合征和預(yù)防中風(fēng)，此兩用途分別占其總處方量的66％和26％。不過(guò)，氯吡格雷的某些缺陷也已逐漸被人認(rèn)識(shí)。例如，氯吡格雷對(duì)存在某些細(xì)胞色素P450酶系變異個(gè)體沒(méi)有活性(不能轉(zhuǎn)化生成活性代謝物)，這類(lèi)個(gè)體占全部患者數(shù)的20％～30％。相比之下，新近獲得歐盟批準(zhǔn)的普拉格雷已經(jīng)臨床研究證實(shí)，其具有較氯吡格雷更強(qiáng)的抗血小板效力和更快的起效時(shí)間，能更有效地降低急性冠脈綜合征患者的心血管事件發(fā)生率。但普拉格雷的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)有所提高，這可能會(huì)對(duì)該藥的實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)生負(fù)面影響。另外，因氯吡格雷在歐、美的專(zhuān)利保護(hù)將分別于2011年和2012年期滿(mǎn)，而其它在研新型口服抗血小板藥物又可能呈現(xiàn)更好的安全性，特別是現(xiàn)已處臨床開(kāi)發(fā)后期階段的可逆性血小板P2Y₁₂二磷酸腺苷受體抑制劑替卡瑞勞(ticagrelor)和凝血酶受體激動(dòng)劑SCH530348等，故普拉格雷進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)機(jī)也極具挑戰(zhàn)性。綜合上述事實(shí)，有關(guān)分析家們預(yù)測(cè)，普拉格雷最可能在2013年達(dá)到最高年銷(xiāo)售額15億美元。