2018年胰腺癌研究及診療新進(jìn)展

楊 超，羅國(guó)培，劉 辰，虞先濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胰腺癌是一種惡性程度極高的腫瘤，5年生存率不到6%。預(yù)計(jì)到2020年，全球每年將新增胰腺癌病例數(shù)約42萬(wàn)，死亡例數(shù)約41萬(wàn)［1］，到2030年，胰腺癌將成為惡性腫瘤中的第2位致死原因［2］。國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)也顯示，我國(guó)每年胰腺癌病例數(shù)約占惡性腫瘤病例數(shù)的2.42%，發(fā)病例數(shù)為1.89萬(wàn)。本文對(duì)2018年胰腺癌的發(fā)病因素、基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌發(fā)病因素的相關(guān)研究

就癌癥的病因而言，基因和環(huán)境是兩大重要因素，胰腺癌也不例外。諸多現(xiàn)代的不良生活方式，如吸煙、飲食結(jié)構(gòu)不平衡及肥胖，是胰腺癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。既往的流行病學(xué)研究顯示，吸煙和慢性胰腺炎等增加了胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［3］。這些研究大都是回顧性的，缺乏前瞻性的研究證實(shí)。一項(xiàng)來(lái)自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院（Karolinska Institute）的研究發(fā)現(xiàn)，如果臨床表現(xiàn)為急性胰腺炎，則本該診斷出胰腺癌的時(shí)間將會(huì)推遲。長(zhǎng)期（＞10年）非膽石相關(guān)的急性胰腺炎與胰腺癌之間的聯(lián)系可以通過(guò)反復(fù)發(fā)作的急性胰腺炎或慢性胰腺炎介導(dǎo)［4］。腫瘤家族史也是重要的危險(xiǎn)因素。在具有胰腺癌家族史的一級(jí)親屬中，胰腺癌發(fā)病率提高了2倍。女性一級(jí)親屬中，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率上升，突變陽(yáng)性的先證者中，胰腺癌的發(fā)病率更高，同時(shí)乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病率也上升［5］。除此之外，肥胖也逐漸被認(rèn)為是胰腺癌的重要危險(xiǎn)因素，并且在超重或肥胖女性中，低脂飲食干預(yù)與胰腺癌發(fā)病率降低有關(guān)［6］。

糖尿病與胰腺癌的關(guān)系受到了越來(lái)越多的關(guān)注。對(duì)于50歲以上的人群，若新近發(fā)現(xiàn)糖尿病，約1%會(huì)發(fā)展成胰腺癌。來(lái)自美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心（Mayo Clinic）的Sharma等［7］對(duì)胰腺癌患者的空腹血糖水平進(jìn)行了分析，得出了胰腺癌患者平均在診斷前30～36個(gè)月會(huì)出現(xiàn)新發(fā)的空腹血糖升高。來(lái)自美國(guó)南加州大學(xué)（University of Southern California）的Setiawan等［8］調(diào)查了非洲裔美國(guó)人群和拉美裔美國(guó)人群，發(fā)現(xiàn)在75歲人群中患糖尿病的人群罹患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了2.39倍，在65歲人群中增加了4.60倍，但在75歲人群中新發(fā)糖尿病與患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度是長(zhǎng)期糖尿病的2.30倍，該研究結(jié)果支持了新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的一種臨床表現(xiàn)，而長(zhǎng)期糖尿病史則是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。來(lái)自美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心的Sharma等［9］還根據(jù)4個(gè)中心的1 561例患者創(chuàng)建了一個(gè)預(yù)測(cè)模型，這個(gè)模型包含3項(xiàng)因素：體質(zhì)量變化、血糖變化及初發(fā)糖尿病年齡，評(píng)分3分的患者后來(lái)發(fā)展為胰腺癌的靈敏度和特異度都達(dá)到了80%。

口腔微生物感染也是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)來(lái)自紐約大學(xué)的巢式病例對(duì)照研究分析了口腔微生物與胰腺癌的關(guān)系［10］。牙齦卟啉單胞菌和伴放線聚生桿菌可增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.60，95%CI：1.15～2.22；OR=2.20，95%CI：1.16～4.18），相反，梭菌門及其細(xì)毛菌屬可降低胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.94，95%CI：0.89～0.99；OR=0.87，95%CI：0.79～0.95）［10］。

除了上述陽(yáng)性結(jié)果，一些陰性結(jié)果也給了我們一些提示。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women's Hospital）的研究也讓“神藥”阿司匹林走下神壇，該研究納入了多達(dá)14萬(wàn)例病例，顯示服用阿司匹林等非甾體類藥物與胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)相關(guān)性［11］。此外，家族性胰腺癌家系的二次篩查中發(fā)現(xiàn)囊性腫瘤［分支胰管型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）］并不與癌癥風(fēng)險(xiǎn)分層有關(guān)［12］。

對(duì)于具有高危因素的患者，長(zhǎng)期隨訪可能是早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷的重要措施。來(lái)自美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的Canto等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)16年的長(zhǎng)期隨訪，這項(xiàng)隨訪觀察了具有胰腺癌高危因素的人群（基因因素或有家族史），隨訪發(fā)現(xiàn)，多達(dá)90%的體可以在隨訪中早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌并得以切除，85%的患者生存時(shí)間超過(guò)了3年。

2 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 基因組學(xué)

早期檢測(cè)對(duì)于胰腺癌的診斷有著十分重要的意義，尤其是對(duì)于有易感因素的人群。來(lái)自美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心的Hu等［14］設(shè)計(jì)了一項(xiàng)病例對(duì)照研究來(lái)鑒定胰腺癌的易感基因，研究納入了2000—2016年梅奧醫(yī)學(xué)中心診斷為胰腺癌的3 030例患者，并從公共數(shù)據(jù)庫(kù)中納入了123 136例有外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)的患者作為對(duì)照，研究者通過(guò)多重聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行測(cè)序，鑒定了21個(gè)癌癥易感基因的編碼區(qū)域；通過(guò)比較胰腺癌患者的基因突變頻率和對(duì)照組的基因突變頻率來(lái)評(píng)估基因與胰腺癌的相關(guān)性，最終鑒定出CDKN2A、TP53、MLH1、BRCA2、ATM和BRCA1共6個(gè)基因。吸煙是胰腺癌的重要危險(xiǎn)因素。在吸煙環(huán)境的刺激下，胰腺腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性會(huì)被激發(fā)。Nimmakayala等［15］將KRASG12D突變的PDX小鼠模型暴露在香煙煙霧中，發(fā)現(xiàn)HPNE和Capan1細(xì)胞通過(guò)膽堿能受體煙堿-7亞基（CHRNA7）信號(hào)通路和FOSL1激活PAF1表達(dá)，進(jìn)而激活胰腺細(xì)胞的干細(xì)胞特征。

胰腺癌的早期轉(zhuǎn)移通常難以察覺(jué)。胰腺癌的多種特性之間的聯(lián)系，如侵襲轉(zhuǎn)移、間質(zhì)豐富及嗜神經(jīng)性等，其基因水平的機(jī)制也鮮有報(bào)道。來(lái)自德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，特異性的基因擴(kuò)增可解釋這種現(xiàn)象，研究者利用胰腺癌小鼠模型，對(duì)KRAS基因的拷貝進(jìn)行了突變，發(fā)現(xiàn)即使在早期階段，這種基因仍可以復(fù)制，由此生長(zhǎng)信號(hào)得到了放大，同時(shí)抑癌基因也受到了影響，這種劑量放大模型首次揭露了胰腺癌的遺傳模式［16］。此外，Liu等［17］發(fā)現(xiàn)，ZIP4可通過(guò)ZEB1依賴性抑制劑ZO-1和Claudin-1促進(jìn)胰腺癌發(fā)展。

在評(píng)估療效和預(yù)后方面，Andricovich等［18］發(fā)現(xiàn)KDM6A的缺失會(huì)選擇性地在女性中誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞樣轉(zhuǎn)移性胰腺癌，還會(huì)增強(qiáng)胰腺癌對(duì)BET抑制劑的敏感性。SMAD4缺陷是導(dǎo)致胰腺癌的放療抵抗的重要原因，這可能是通過(guò)誘導(dǎo)ROS的生成和增強(qiáng)放療誘導(dǎo)的自噬來(lái)實(shí)現(xiàn)的［19］。PET中鋯-89轉(zhuǎn)鐵蛋白（［89Zr］Zr-Tf）可以根據(jù)胰腺癌的KRAS狀態(tài)監(jiān)測(cè)MYC的變化，并評(píng)估抗MYC和抗細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）靶向治療的療效［20］。在評(píng)估預(yù)后上，Heining等［21］通過(guò)全基因組及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序方法檢測(cè)了17例患者，在攜帶野生型KRAS基因的人群中，小分子賴氨酸激酶抑制劑可以導(dǎo)致基因融合進(jìn)一步造成藥物抑制。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin 1，NRG1）的周期性重排可以通過(guò)異常ErbB受體介導(dǎo)的信號(hào)通路及ErbB抑制作用來(lái)改善患者臨床預(yù)后。

2.2 代謝組學(xué)

隨著腫瘤代謝研究的深入，代謝在胰腺癌中的作用也逐步得到揭示。胰腺癌可以消耗周圍組織，引起代謝綜合征，降低患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology）的研究構(gòu)建了胰腺癌的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪組織的消耗只發(fā)生在胰腺部位生長(zhǎng)的腫瘤中，而其他部位生長(zhǎng)的腫瘤缺乏這種效應(yīng)。胰腺外分泌功能的下降會(huì)導(dǎo)致脂肪組織的消耗，通過(guò)胰酶替代治療可以減緩這種消耗。矛盾的是，逆轉(zhuǎn)脂肪消耗的現(xiàn)象反而會(huì)縮短胰腺癌小鼠的生存期。將研究對(duì)象由小鼠轉(zhuǎn)移到患者時(shí)，胰腺癌早期會(huì)消耗脂肪和骨骼肌組織，但這并不影響胰腺癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后［22］。此外，Renz等［23］提出，兒茶酚胺可促進(jìn)ARDB-2依賴性胰腺癌的發(fā)展，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的分泌，增加胰腺神經(jīng)組織的密度。此外，兒茶酚胺可以通過(guò)激活正反饋系統(tǒng)，形成β-2腎上腺素-神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子環(huán)路，進(jìn)而促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生。KRAS基因突變?cè)谝认侔┲袕V泛存在，Liang等［24］提出了KRAS突變的胰腺癌可以通過(guò)抗氧化反應(yīng)對(duì)抗自身所受到的氧化損傷，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，這可能是PIN1通過(guò)c-Myc/NRF2軸來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.3 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是腫瘤生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，胰腺癌更有其區(qū)別于其他惡性腫瘤的獨(dú)特微環(huán)境，而免疫微環(huán)境更是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。來(lái)自美國(guó)紐約大學(xué)（New York University）的Pushalkar等［25］發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在小鼠還是在人體中，癌變的胰腺組織所含的微生物較正常的胰腺組織明顯豐富，并且腸道菌群的種類也不同。消除這些微生物可以預(yù)防侵襲性胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生，同時(shí)，輸注來(lái)自胰腺癌的微生物組也會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)展。這可能與胰腺癌微環(huán)境中免疫重編程有關(guān)。免疫微環(huán)境改變包括骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞減少和M1巨噬細(xì)胞分化增加，進(jìn)而促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞向Th1分化。微生物組的消除也改善了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的有效性。這提示微生物組可誘導(dǎo)胰腺癌免疫抑制，有成為治療靶點(diǎn)的潛能。在一些癌前病變組織中，Bernard等［26］發(fā)現(xiàn)了促炎免疫成分，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞、活化的T輔助細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，這些細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中逐漸耗盡。

許多患者的胰腺癌原發(fā)病灶在切除后會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。1篇來(lái)自美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室（Cold Spring Harbor Laboratory，CSHL）的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者和小鼠模型的肝臟中存在單個(gè)播散性癌細(xì)胞，這些細(xì)胞缺乏細(xì)胞角蛋白19和主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ，研究者提出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力增高會(huì)引起免疫抵抗，但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究［27］。自噬也促進(jìn)了胰腺癌的發(fā)展。來(lái)自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Yang等［28］研發(fā)出一種可以模擬自噬的小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)使用自噬抑制劑可以顯著延緩腫瘤進(jìn)展，更深入的分析表明，腫瘤縮小的原因是多方面的。

2.3 胰腺癌“類器官”

近年來(lái)，“類器官”這一概念逐步成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)?！邦惼鞴佟睂儆谌S細(xì)胞培養(yǎng)物，包含其代表器官的一些關(guān)鍵特性?！邦惼鞴佟笔怯辛Φ募膊∧Ｐ停兄诶斫饧膊〉纳飳W(xué)行為、檢驗(yàn)藥效及探索新興療法?！邦惼鞴佟北举|(zhì)是腫瘤的化身。Tiriac等［29］培育出一種包含突變譜及轉(zhuǎn)錄亞組的胰腺癌“類器官”，該“類器官”顯示出與患者相同的治療反應(yīng)，為分析患者的化療敏感性和轉(zhuǎn)移性提供了有力的模型，在輔助治療或晚期化療中，基于“類器官”基因表達(dá)譜，分析鑒定對(duì)化療敏感的基因，以預(yù)測(cè)如何改善患者預(yù)后，并針對(duì)化療耐藥的“類器官”采用了替代治療，包括靶向治療。研究者認(rèn)為“類器官”是選擇合適治療方案的有效手段，它結(jié)合了基因組、轉(zhuǎn)錄組和治療方案，在識(shí)別分子和功能亞組人群，預(yù)測(cè)預(yù)后，以及精準(zhǔn)治療方面有著廣闊的前景。同時(shí)，Knudsen等［30］發(fā)現(xiàn)用適當(dāng)?shù)姆椒梢耘囵B(yǎng)出具有胰腺癌遺傳特征的細(xì)胞株。這些模型可以作為分析遺傳變異的重要載體，并為藥效檢驗(yàn)創(chuàng)造了一個(gè)獨(dú)特的生物反應(yīng)器。

3 臨床診療進(jìn)展

3.1 胰腺癌的診斷和預(yù)后指標(biāo)

許多患者在診斷為胰腺癌時(shí)已經(jīng)是晚期，喪失了最佳的治療時(shí)機(jī)。因此，早期診斷胰腺癌成為極為重要的臨床問(wèn)題。來(lái)自瑞典的Mellby等［31］提出液體活檢在早期診斷中的意義，研究者分析了2個(gè)人群，包括443例斯堪的納維亞個(gè)體和143例美國(guó)個(gè)體，設(shè)計(jì)了一個(gè)包含多達(dá)29種標(biāo)志物的組合，顯示了較高的診斷效率［曲線下面積（area under curve，AUC）=0.96］。同時(shí)，一個(gè)血清代謝物組合也顯示出良好的前景。5種血清代謝物（乙酰精胺、二乙酰精胺、吲哚衍生物和2個(gè)溶磷脂膽堿）在早期胰腺癌和對(duì)照組的盲法驗(yàn)證中，使得AUC從0.726升至0.892。聯(lián)合CA19-9、TIMP1及LRG1后AUC更是達(dá)到了0.924［32］。在癌前病變中及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期癌也有著不容忽視的意義。Jabbar等［33］采用了超聲內(nèi)鏡活檢下的目的質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)了一組標(biāo)志物，包含mucin-5AC和mucin-2，可以準(zhǔn)確區(qū)分癌前病變/癌變與良性病變，這在驗(yàn)證隊(duì)列中的精確度為97%（95%CI：89%～99%）。這組標(biāo)志物效果優(yōu)于單純應(yīng)用癌胚抗原甚至細(xì)胞學(xué)檢查。另外一個(gè)組合，包含mucin-5AC和前列腺干細(xì)胞抗原，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)高級(jí)別異常增生和癌變，精確度達(dá)96%（95%CI：90%～99%）。Franklin等［34］提出胰腺癌患者在獲得診斷時(shí)血漿miRNA可以發(fā)生改變，但這種改變常發(fā)生在疾病晚期，不能用于早期診斷。

3.2 胰腺癌外科治療

外科手術(shù)依然是胰腺癌重要的治療方式。2018年胰腺癌外科診療進(jìn)展多集中在臨界可切除胰腺癌中。胰腺癌患者在新輔助化療過(guò)程中脂肪組織明顯減少，但并無(wú)肌肉組織的消耗。新輔助化療期間肌肉組織的增加與可切除性的提高有關(guān)［35］。在臨界可切除或局部進(jìn)展期胰腺癌中，新輔助化療后病理達(dá)到完全緩解患者的生存期明顯提高［36］。來(lái)自約翰·霍普金斯大學(xué)的一項(xiàng)研究觀察了局部進(jìn)展期胰腺癌新輔助化療后行手術(shù)切除對(duì)生存期的影響?；煼桨阜謩e選擇以FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的化療、以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療或兩者結(jié)合的化療方案。以FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的化療和立體定向放療能增加可切除性，切除后的患者也有更長(zhǎng)的生存期［37］。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放的多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比了在臨界可切除胰腺癌中先行以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助放化療或直接手術(shù)對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，新輔助化療組生存期更長(zhǎng)［38］。主胰管型IPMN術(shù)后隨訪中若發(fā)現(xiàn)高級(jí)別異常增生，后續(xù)罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，持續(xù)的術(shù)后監(jiān)測(cè)可及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期癌變［39］。此外，來(lái)自約翰·霍普金斯大學(xué)的一項(xiàng)研究還分析了不同治療方案花費(fèi)的區(qū)別［40］，其中使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的方案費(fèi)用最高，中位數(shù)高達(dá)74 051美元。

來(lái)自中國(guó)上海的一項(xiàng)研究根據(jù)中國(guó)人群特點(diǎn)，收集了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）流行病監(jiān)測(cè)與最終治療結(jié)果（Surveillance Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中2004—2014年45 856例胰腺癌患者和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2005—2015年3 166例胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)在同一分期下，不同亞群患者的確存在生存期不一致的情況。Shi等［41］認(rèn)為第8版分期過(guò)度強(qiáng)調(diào)了N分期在總分期中的權(quán)重，導(dǎo)致了分期不準(zhǔn)確，并提出Ⅲ期應(yīng)該進(jìn)一步細(xì)分為ⅢA期和ⅢB期。該研究提出胰腺癌患者臨床病理分期需要對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、原發(fā)腫瘤大小及腫瘤對(duì)周圍血管侵犯情況進(jìn)行綜合考慮。一項(xiàng)來(lái)自歐洲和美國(guó)5家大型單位的研究則對(duì)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期進(jìn)行了臨床驗(yàn)證。該研究納入了1 525例患者。按照第7版分期，ⅠA期有41例（2.7%），ⅠB期42例（2.8%），ⅡA期200例（13.1%），ⅡB期1229例（80.6%），Ⅲ期12例（0.8%）；使用了第8版分期后，ⅠA期有118例（7.7%），ⅠB期144例（9.4%），ⅡA期22例（1.4%），ⅡB期643例（42.2%），Ⅲ期598例（39.2%）。大量ⅡB期在新的分期下變成了Ⅲ期，其中有774例（50.8%）有了不同的分期；183例（12.0%）被歸類為更低的級(jí)別，591例（38.8%）被歸為更高的級(jí)別。在5年生存率方面，第7版分期對(duì)比第8版分期：ⅠA期為38.2%vs39.2%；ⅠB期為34.7%vs33.9%；ⅡA期為35.3%vs27.6%；ⅡB期為16.5%vs21.0%；Ⅲ期為0%vs10.8%。就N分期而言，第8版也給出了其5年生存率，N0為35.6%，N1為20.8%，N2為10.9%［42］。

3.3 胰腺癌的內(nèi)科治療

化療仍是晚期胰腺癌的主要治療手段。由于胰腺癌的異質(zhì)性，如何甄別化療有效人群成為提高總體生存期的有效策略。Shi等［43］提出可以根據(jù)超聲內(nèi)鏡所測(cè)量的彈性應(yīng)變率（strain ratio，SR）來(lái)反映間質(zhì)比例，進(jìn)而根據(jù)間質(zhì)比例選擇化療方案。間質(zhì)多的采用AG方案，起到去間質(zhì)化作用；間質(zhì)少的采用FOLFIRINOX方案，四藥聯(lián)合，藥效強(qiáng)。來(lái)自歐洲的ESPAC-3臨床研究發(fā)表了其Ⅲ期結(jié)果的進(jìn)一步分析，結(jié)果表明，人類細(xì)胞質(zhì)中RNA結(jié)合蛋白HuR狀態(tài)可以預(yù)測(cè)疾病的無(wú)進(jìn)展生存期（disease-free survival，DFS），高表達(dá)HuR的人群更可能從5-FU為基礎(chǔ)的化療方案中獲益，低表達(dá)HuR的人群更可能從吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案中獲益［44］。

精準(zhǔn)治療成為目前的研究熱點(diǎn)之一。來(lái)自喬治城大學(xué)的Pishvaian等［45］提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的Know Your Tumor計(jì)劃。Aguirre等［46］對(duì)晚期胰腺癌患者進(jìn)行時(shí)間依賴的全外顯子組測(cè)序和RNA測(cè)序。48%（34/71）的患者發(fā)現(xiàn)了與治療相關(guān)的基因組改變，18%（13/71）的患者發(fā)現(xiàn)了致病性和（或）可能致病性的生殖細(xì)胞基因改變。總體而言，30%（21/71）的入組患者由于基因組數(shù)據(jù)而經(jīng)歷了臨床治療方案的改變。26例患者的DNA損傷修復(fù)基因有生殖系和（或）體細(xì)胞改變，另外5例患者有同源重組缺失的突變標(biāo)志，但未發(fā)現(xiàn)基因組改變。2例患者在框架內(nèi)發(fā)生了致癌性BRAF缺失?？傮w來(lái)說(shuō)，研究者闡述了晚期胰腺癌監(jiān)測(cè)實(shí)時(shí)基因組特征的可行性和價(jià)值。部分公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也顯示出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前景。在COMPASS臨床試驗(yàn)中，全基因組測(cè)序和RNA測(cè)序被認(rèn)為是精準(zhǔn)治療的有力武器［47］，研究者發(fā)現(xiàn)在30%的患者中存在潛在的可操作的遺傳改變。

部分基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也為臨床上新藥的開(kāi)發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。Edderkaou等［48］報(bào)道了糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3B）和組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）抑制劑Metavert在小鼠中抑制腫瘤生長(zhǎng)的特性。Metavert顯著降低了胰腺癌細(xì)胞的存活率，減少胰腺癌細(xì)胞系上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。與單獨(dú)使用相比，聯(lián)合使用Metavert和紫杉醇或吉西他濱使得胰腺癌細(xì)胞存活率降低。Metavert增強(qiáng)了紫杉醇和吉西他濱對(duì)胰腺癌耐藥細(xì)胞的殺傷作用。給予KPC小鼠或同系腫瘤小鼠metavert（單獨(dú)或聯(lián)合吉西他濱）可顯著延長(zhǎng)其生存時(shí)間，延緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低細(xì)胞因子血藥濃度。Istiratumab（MM-141）可以雙重抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1和ErbB3，體外實(shí)驗(yàn)表明，它可以挽救已經(jīng)耐藥的紫杉醇和吉西他濱的抗腫瘤活性；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，它可以通過(guò)抑制蛋白激酶的磷酸化來(lái)增強(qiáng)化療敏感性［49］。

3.4 胰腺癌的免疫治療

免疫治療已成為近年來(lái)胰腺癌研究的熱點(diǎn)之一。Wartenberg等［50］整合了基因組和免疫表型，將胰腺癌分為3個(gè)亞組：① 免疫逃逸組（54%），表現(xiàn)為T細(xì)胞和B細(xì)胞缺乏，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）含量增加，高頻CDKN2A、SMAD4和PIK3CA突變；② 免疫富集組（35%），表現(xiàn)為T細(xì)胞和B細(xì)胞含量高，Treg含量減少，低CDKN2A和PIK3CA突變率，具有三級(jí)淋巴組織的亞群，DNA損傷反應(yīng)基因突變(STK11和ATM)，該組有著最佳的預(yù)后；③免疫耗竭組（11%），表現(xiàn)為PD-L1高表達(dá)，低Treg含量，三級(jí)淋巴組織出現(xiàn)，三級(jí)淋巴組織出現(xiàn)，CDKN2A突變?nèi)笔?。Mace等［51］聯(lián)合IL-6抑制劑和PD-L1抑制劑治療皮下種植瘤MT5和Panc02小鼠，藥物激活了效應(yīng)性T細(xì)胞，尤其是CD8依賴的T細(xì)胞，而不是CD4依賴的T細(xì)胞，而抑制IL-6可以增強(qiáng)抗PD-L1的活性。Michaels等［52］發(fā)現(xiàn)在胰腺癌手術(shù)切除后，抗CD47抗體的輔助免疫治療可以顯著改善患者的預(yù)后。Zhou等［53］還提出，局部光療與免疫治療相結(jié)合，在侵襲性胰腺癌動(dòng)物模型中可誘導(dǎo)全身免疫，為晚期胰腺癌患者提供了一種潛在的臨床治療方法。

3.5 胰腺癌的其他治療

目前，許多新興的治療方式不斷涌出。厄洛替尼是胰腺癌中唯一批準(zhǔn)的靶向藥物，其作用靶點(diǎn)為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）。Wang等［54］發(fā)現(xiàn)胰腺癌中血管生成素和核糖核酸酶5可作為EGFR的配體，且高水平的血管生成素還預(yù)示厄洛替尼的良好療效。Chou等［55］為了探尋CDK4是否可作為胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)，使用了CDK4/6強(qiáng)效抑制劑帕博西尼，帕博西尼在胰腺癌的初始、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移多個(gè)階段均可觀察到療效，這可能被Rb蛋白所引導(dǎo)，帕博西尼顯著破壞了周圍間質(zhì)，導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞失活、凋亡增加、化療敏感性提高及侵襲減少。基于核酸的藥物也取得了部分進(jìn)展。Gilles等［56］探索了基于RNA的治療，發(fā)現(xiàn)納米藥物TPN-21可以抑制胰腺癌的生長(zhǎng)。

4 結(jié)語(yǔ)

胰腺癌是惡性程度極高的腫瘤，早期臨床癥狀隱匿，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差。隨著研究的不斷深入，胰腺癌的診療會(huì)走向精準(zhǔn)化、個(gè)體化的時(shí)代。